Pathogenese van ventriculaire aritmieën
Torsades de pointes wordt zelden geassocieerd met MI, en wanneer het optreedt, is het meestal in de subacute infarctperiode (> 48 uur). In een serie die pauze-afhankelijke TdP na acuut MI bij 8 patiënten documenteert, werden in elk geval diffuse TWI en ernstige QT-verlenging waargenomen.40 In die serie was het patroon van QT-verlenging vergelijkbaar met dat waargenomen bij TCM, met een piek in het subacute infarct. periode. Afleveringen van TdP traden pas op na de derde opnamedag. Hoewel de afwezigheid van obstructieve coronaire aandoeningen gebruikelijk is bij TCM, suggereren de overeenkomsten tussen klinische bevindingen en aritmieën bij TCM-geassocieerd TdP en die in de infarctgerelateerde vorm van LQTS vergelijkbare onderliggende mechanismen.
De pathogenese van ventriculair aritmieën bij TCM omvatten waarschijnlijk een complexe interactie van neuroviscerale effecten, hartstructuur en -functie, elektrische hermodellering en mogelijk genetische factoren. Het is echter duidelijk dat TCM vaak de hartrepolarisatie verlengt en moet worden herkend als een van de oorzaken van verworven LQTS. Hoewel de pathogene mechanismen die ten grondslag liggen aan TCM nog steeds worden onderzocht, wordt verondersteld dat catecholamine-gemedieerde myocardtoxiciteit ten grondslag ligt aan ventriculaire disfunctie bij TCM. Er is aangetoond dat plasmaspiegels van catecholamine substantieel verhoogd zijn bij patiënten met TCM.5,6 Iatrogene precipitatie van TCM is ook gemeld als gevolg van infusie van catecholamines en β-agonisten.7 Een verlaagde ventriculaire opname van jodium-metaiodobenzyl-guanidine bij TCM-patiënten suggereert ook cardiale sympathische zenuwbeschadiging.41
Van catecholamines is bekend dat ze de calciumintrede in hartspiercellen bevorderen door de opening van receptor-bediende calciumkanalen te stimuleren.42 Overmatige hoeveelheden lokaal afgegeven en circulerende catecholamines kunnen ten grondslag liggen aan neurocardiale schade bij TCG en kunnen spelen een cruciale rol bij de repolarisatie-afwijkingen die bij dit fenomeen worden opgemerkt.43 Verdere ondersteuning voor de neurogene basis van myocardiale verdoving en calciumoverbelasting omvat de aanwezigheid van contractiebandnecrose in myocardbiopsiespecimens van TCM-patiënten.5 Contractiebandnecrose is een unieke vorm van myocardletsel dat wordt gekenmerkt door hypergecontracteerde sarcomeren en is ged beschreven in klinische toestanden van catecholamine-overmaat.43
Soortgelijke patronen van myocardiale schade en repolarisatie-afwijkingen – diffuse TWI- en QT-verlenging – zijn beschreven in andere hyperadrenerge toestanden, waaronder feochromocytoom44 en subarachnoïdale bloeding.45 Het concept dat de sympathisch zenuwstelsel kan een factor zijn bij aritmisch risico en in de pathofysiologie van LQTS is dit niet nieuw.42 Het is aangetoond dat stimulatie van het linker stellaatganglion het QT-interval verlengt, en linkerhart sympathische denervatie blijft een van de behandelingsopties voor recidiverende aritmieën bij aangeboren LQTS.46 In pathologische toestanden die gepaard gaan met een verminderde repolarisatiereserve (bijv. hartfalen, kanaalaandoeningen zoals LQTS), kan sympathische stimulatie dienen als een krachtige trigger voor het genereren van aritmie door de verspreiding van repolarisatie te versterken of door after-depolarisaties te induceren – de aritmische stimuli voor TdP.42 Wanneer het actiepotentiaal wordt verlengd, intracellu Een grote overbelasting van calcium kan de ionstromen die ten grondslag liggen aan after-depolarisaties verder versterken.42 Vroege afterdepolarisaties kunnen worden weergegeven door gigantische TU-golven die opmerkelijk zijn op ECG-tracings bij patiënten met TdP.47 Dergelijke abnormale TU-golven zijn waargenomen vóór de start van TCM-geassocieerde TdP.9
Plotselinge hartdood is een belangrijke doodsoorzaak bij volwassenen en wordt vaak geassocieerd met MI en coronaire hartziekte. Er zijn aanwijzingen dat een genetische aanleg het risico op aritmische sterfte bij acute coronaire voorvallen zou kunnen verhogen.48,49 De incidentie van TdP in de setting van MI werd geschat op 1,8% in één reeks.40 Een genetische basis voor TdP geassocieerd met MI was onderzocht bij patiënten die levensbedreigende TdP ontwikkelden in de setting van diep omgekeerde T-golven en QT-verlenging tijdens de subacute fase van MI.50 Van de 13 van dergelijke patiënten bleken er 2 (15%) lange QT-mutaties te dragen (KCNH2-R744X en SCN5A-E446K). Negen van de overige 11 patiënten (82%) droegen het KCNH2-K897T-polymorfisme, dat aanwezig was in slechts 35% van een gematchte controlegroep (P = .0035). Het polymorfisme werd dus geassocieerd met een achtvoudig verhoogd risico op TdP.50. Eerder is aangetoond dat het KCNH2-K897T-polymorfisme werkt als een modificator van het aritmische risico bij aangeboren LQTS, waardoor het risico op plotseling overlijden toeneemt.51
Abnormale repolarisatiereserve werd voor het eerst gebruikt om de impact te beschrijven van QT-verlengende geneesmiddelen op gepredisponeerde individuen die mogelijk klinisch stille of niet tot expressie gebrachte mutaties dragen die betrokken zijn bij aangeboren LQTS.52 De eerder beschreven gegevens suggereren dat veel voorkomende polymorfismen die fungeren als modificatoren van aritmisch risico in LQTS in staat zijn om de repolarisatiereserve te verminderen en het aritmische risico in de subacute fase van MI te verhogen. De auteurs concludeerden dat een genetische aanleg, die gedurende het hele leven van een individu subklinisch zou kunnen zijn, kan worden ontmaskerd en ten grondslag kan liggen aan QT-verlenging en TdP in de subacute fase van MI.50
Rapporten hebben aanhoudende QT-verlenging beschreven. na een diagnose van TdP in de setting van TCM.53-56 In een van die gevallen werd een aangeboren LQTS ontdekt toen genetisch onderzoek een mutatie in het KCNH2-gen aantoonde.55 Deze rapporten suggereren dat patiënten met TdP in de setting van TCM mogelijk een verminderde repolarisatiereserve.39,55 Met andere woorden, vergelijkbaar met het optreden van TdP in de subacute fase van MI, zou TCM een onderliggende aanleg voor repolarisatie-afwijkingen kunnen ontmaskeren. Zoals te zien is bij door geneesmiddelen geïnduceerde LQTS, 57 kunnen bepaalde individuen meer risico lopen op het ontwikkelen van extreme QT-verlenging en TdP in de setting van TCG. Verder onderzoek is nodig om de mogelijkheid van een genetische basis voor aritmisch risico bij TCG te bevestigen.