Al in het midden van de zestiende eeuw begon de belangstelling voor een kanaal over de Midden-Amerikaanse landengte wortel te schieten, voornamelijk uit handelsbelangen. De daaropvolgende ontdekking van goud in Californië in 1848 wakkerde de belangstelling voor het verbinden van de Atlantische en Stille Oceaan verder aan, en leidde tot de aanleg van de Panamaspoorlijn, die in 1855 in gebruik werd genomen. tot een combinatie van financiële crises en gezondheidsrisico’s, waaronder malaria en gele koorts, die leidden tot de dood van duizenden Franse arbeiders.
Toen hij in 1901 president werd, was Roosevelt vastbesloten om te slagen waar anderen hadden gefaald. In navolging van het advies dat Mahan uiteenzette in zijn boek The Influence of Seapower upon History, trachtte hij de aanleg van een kanaal door Midden-Amerika te realiseren, voornamelijk om militaire redenen die verband houden met het rijk, maar ook om overwegingen van internationale handel. Het meest strategische punt voor de constructie was over de vijftig kilometer lange landengte van Panama, die rond de eeuwwisseling deel uitmaakte van de natie Colombia. Roosevelt onderhandelde met de regering van Colombia, waarbij hij soms dreigde het project weg te nemen en via Nicaragua te bouwen, totdat Colombia instemde met een verdrag dat de Verenigde Staten een pacht zou verlenen op het land in Panama in ruil voor een betaling van $ 10 miljoen en een extra $ 250.000 jaarlijkse huurprijs. De kwestie was echter nog lang niet opgelost. Het Colombiaanse volk was verontwaardigd over het verlies van hun land aan de Verenigde Staten en vond de betaling veel te laag. Beïnvloed door de publieke verontwaardiging, verwierp de Colombiaanse senaat het verdrag en liet Roosevelt weten dat er geen kanaal zou zijn.
Onverschrokken koos Roosevelt ervoor om nu de “grote stok” te hanteren. In opmerkingen aan journalisten maakte hij duidelijk dat de Verenigde Staten het Panamese volk krachtig zouden steunen als ze ervoor zouden kiezen om in opstand te komen tegen Colombia en hun eigen natie te vormen. In november 1903 stuurde hij zelfs Amerikaanse slagschepen naar de kust van Colombia, zogenaamd om te oefenen. manoeuvres, terwijl de Panamese revolutie zich ontvouwde. De oorlogsschepen blokkeerden Colombia in feite van het verplaatsen van extra troepen naar de regio om de groeiende Panamese opstand te onderdrukken. Binnen een week herkende Roosevelt onmiddellijk het nieuwe land Panama, verwelkomde ze in de wereldgemeenschap en bood hen de dezelfde voorwaarden – $ 10 miljoen plus de jaarlijkse huurprijs van $ 250.000 – die hij eerder Colombia had aangeboden. Na de succesvolle revolutie werd Panama een Amerikaans protectoraat, en dat bleef zo tot 1939.
Toen de Panamese overwinning eenmaal was behaald, met Amerikaanse steun, de bouw aan het kanaal begon in mei 1904. Voor het eerste jaar van operaties werkten de Verenigde Staten voornamelijk om een huisvesting, cafetaria’s, magazijnen, machinewerkplaatsen en andere infrastructuurelementen waar eerdere Franse inspanningen geen rekening mee hadden gehouden. Het belangrijkste is dat de introductie van ontsmettingssystemen en klamboes na de ontdekking van Dr. Walter Reed van de rol van muggen bij de verspreiding van malaria en gele koorts het sterftecijfer verminderde en het prille moreel herstelde onder arbeiders en in Amerika geboren supervisors. Tegelijkertijd plande een nieuwe golf Amerikaanse ingenieurs de aanleg van het kanaal. Hoewel ze besloten om een sluitsysteem te bouwen in plaats van een kanaal op zeeniveau, moesten arbeiders nog steeds meer dan 170 miljoen kubieke meter aarde uitgraven met behulp van meer dan honderd nieuwe stoomschoppen op rails. Opgewonden door het werk, werd Roosevelt de eerste zittende Amerikaanse president die het land verliet terwijl hij in functie was. Hij reisde naar Panama, waar hij de bouwplaats bezocht, een bocht nam aan de stoomschop en vuil verwijderde. Het kanaal werd geopend in 1914 en veranderde permanent de patronen van de wereldhandel en militaire verdediging.
Door terugkerende aardverschuivingen was de opgraving van de Culebra Cut een van de technisch meest uitdagende elementen bij de aanleg van het Panamakanaal.