Virale reverse transcriptases

Reverse transcriptases (RT’s) spelen een belangrijke rol bij de replicatie van Retroviridae, Metaviridae, Pseudoviridae, Hepadnaviridae en Caulimoviridae. RT’s zijn enzymen die in staat zijn om DNA te synthetiseren met behulp van RNA of DNA als matrijzen (DNA-polymerase-activiteit), en RNA afbreken bij het vormen van RNA / DNA-hybriden (ribonuclease H-activiteit). In retrovirussen en LTR-retrotransposons (Metaviridae en Pseudoviridae) zet de gecoördineerde werking van beide enzymatische activiteiten enkelstrengs RNA om in een dubbelstrengs DNA dat wordt geflankeerd door identieke sequenties die bekend staan als lange terminale herhalingen (LTR’s). RT’s van retrovirussen en LTR-retrotransposons zijn actief als monomeren (bijvoorbeeld muizenleukemievirus RT), homodimeren (bijvoorbeeld Ty3 RT) of heterodimeren (bijvoorbeeld humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) RT). RT’s hebben geen proefleesactiviteit en vertonen hoge intrinsieke foutenpercentages. Bovendien worden hoge recombinatiesnelheden die in retrovirussen worden waargenomen, bevorderd door een slechte processiviteit die sjabloonwisseling veroorzaakt, een kenmerk van reverse transcriptie. Hiv-1-RT-remmers die inwerken op de polymerase-activiteit vormen de ruggengraat van de huidige antiretrovirale therapieën, hoewel nieuwe geneesmiddelen, waaronder ribonuclease-H-remmers, nog steeds nodig zijn om hiv-infecties te bestrijden. Bij Hepadnaviridae en Caulimoviridae leidt reverse transcriptie tot de vorming van geknipte circulaire DNA’s die zullen worden omgezet in episomaal DNA in de gastcelkern. Structurele en biochemische informatie over hun polymerasen is beperkt, hoewel bekend is dat verschillende geneesmiddelen die HIV-1 RT remmen, effectief zijn tegen het menselijke hepatitis B-viruspolymerase. In deze review vatten we de huidige kennis over reverse transcriptie in de vijf virusfamilies samen en bespreken we beschikbare biochemische en structurele informatie over RT’s, inclusief hun biosynthese, enzymatische activiteiten en mogelijke remming.