De meeste gevallen van het Rett-syndroom worden veroorzaakt door een verandering (ook wel een mutatie genoemd) in een enkel gen. In 1999 ontdekten door NICHD ondersteunde wetenschappers dat de meeste klassieke gevallen van het Rett-syndroom worden veroorzaakt door een mutatie in het methylcytosine-bindende proteïne 2 (MECP2) -gen. Het MECP2-gen bevindt zich op het X-chromosoom. Tussen 90% en 95% van de meisjes met het Rett-syndroom heeft een mutatie in het MECP2-gen.1,2,3 Onder gezinnen met een kind met het Rett-syndroom is de kans op een tweede kind met het syndroom erg laag.4
Acht mutaties in het MECP2-gen vertegenwoordigen de meest voorkomende oorzaken van het Rett-syndroom. De ontwikkeling en ernst van de symptomen van het Rett-syndroom zijn afhankelijk van de locatie en het type mutatie van het MECP2-gen.5
Het MECP2-gen maakt een eiwit aan dat nodig is voor de ontwikkeling van het zenuwstelsel, vooral de hersenen . De mutatie zorgt ervoor dat het gen ofwel onvoldoende hoeveelheden van dit eiwit maakt, ofwel een beschadigd eiwit maakt dat het lichaam niet kan gebruiken. In beide gevallen, als er niet genoeg van het werkende eiwit is om de hersenen normaal te laten ontwikkelen, ontwikkelt het Rett-syndroom zich.
Onderzoekers proberen nog steeds precies te begrijpen hoe de hersenen dit eiwit, MeCP2 genaamd, gebruiken en hoe problemen met dit eiwit veroorzaken de typische kenmerken van het Rett-syndroom.
Mutaties op twee andere genen kunnen enkele van de atypische varianten van het Rett-syndroom veroorzaken: Congenitaal Rett-syndroom (Rolando-variant) is geassocieerd met mutaties van het FOXG1-gen , en CDKL5-mutaties zijn gekoppeld aan de vroege, of Hanefeld-variant.6,7 Mannen die door dit soort mutaties worden getroffen, kunnen de kindertijd overleven. Mannetjes kunnen ook een duplicatie van een normaal MECP2-gen hebben en overleven, maar worden ernstig getroffen. Te veel MeCP2-eiwit is net zo slecht voor de ontwikkeling als te weinig.
Gaat het Rett-syndroom van de ene generatie op de volgende over?
In bijna alle gevallen is de genetische verandering die het Rett-syndroom veroorzaakt is spontaan, wat betekent dat het willekeurig gebeurt. Dergelijke willekeurige mutaties worden meestal niet geërfd of doorgegeven van de ene generatie op de volgende. In een zeer klein percentage van de families worden Rett-mutaties echter geërfd en doorgegeven door vrouwelijke dragers.2,8
Waarom hebben voornamelijk vrouwen en zo weinig jongens het Rett-syndroom?
Twee typen chromosomen bepalen het geslacht van een embryo: het X- en Y-chromosoom. Meisjes hebben twee X-chromosomen en jongens hebben één X- en één Y-chromosoom.
Omdat het gemuteerde gen dat het Rett-syndroom veroorzaakt zich op het X-chromosoom bevindt, hebben vrouwen tweemaal de kans om een mutatie te ontwikkelen in een van hun X-chromosomen. Vrouwtjes met het Rett-syndroom hebben meestal één gemuteerd X-chromosoom en één normaal X-chromosoom. Slechts één X-chromosoom in een bepaalde cel blijft gedurende het hele leven actief en cellen bepalen willekeurig welk X-chromosoom actief blijft. Als de cellen vaker een actief gemuteerd gen hebben dan het normale gen, zullen de symptomen van het Rett-syndroom ernstiger zijn. Door dit willekeurige proces kunnen de meeste vrouwen met het Rett-syndroom de kindertijd overleven.
Omdat de meeste jongens maar één X-chromosoom hebben, worden de schadelijke effecten niet verzacht door de aanwezigheid van een tweede chromosoom wanneer dit gen wordt gemuteerd om het Rett-syndroom te veroorzaken. , normaal X-chromosoom. Als gevolg hiervan worden veel mannen met het Rett-syndroom doodgeboren of leven ze niet in de vroege kinderjaren.6,9
Sommige jongens met het Rett-syndroom leven echter in de vroege kinderjaren, waarschijnlijk om een van de volgende drie redenen:
- Mosaïcisme (uitgesproken als moh-ZEY-uh-siz-uhm), een aandoening waarbij individuele cellen binnen dezelfde persoon een andere genetische samenstelling hebben. Dit betekent dat sommige van de X-chromosoomgenen in het lichaam van een jongen de Rett-mutatie hebben en dat sommige genen de mutatie niet hebben. Wanneer een lager percentage genen de Rett-syndroommutatie heeft, zijn de symptomen niet zo ernstig.
- Een jongen kan twee X-chromosomen hebben en één Y-chromosoom (Klinefelter-syndroom). Slechts één X-chromosoom is actief in elke cel, dus als één X een mutatie in MECP2 draagt, hangt de ernst van de symptomen af van hoe veel cellen hebben dat de mutant X actief is in het lichaam.
- De genetische mutatie is minder ernstig dan die van andere vormen van Rett-syndroommutaties.9
Duplicatie van de Het MECP2-gen kan voorkomen bij jongens en beïnvloedt het intellectuele en fysieke functioneren.