KLINISCHE FARMACOLOGIE
Werkingsmechanisme
Ondansetron is een selectieve 5-HT3-receptorantagonist. Hoewel het werkingsmechanisme niet volledig is gekarakteriseerd, is ondansetron geen dopamine-receptorantagonist. Serotoninereceptoren van het 5-HT3-type zijn zowel perifeer aanwezig op vagale zenuwuiteinden als centraal in de chemoreceptortriggerzone van het gebied postrema. Het is niet zeker of de anti-emetische werking van ondansetron centraal, perifeer of op beide plaatsen wordt gemedieerd. Cytotoxische chemotherapie lijkt echter geassocieerd te zijn met het vrijkomen van serotonine uit de enterochromaffinecellen van de dunne darm. Bij mensen neemt de uitscheiding van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in de urine toe na toediening van cisplatine, parallel met het begin van braken. De vrijgekomen serotonine kan de vagale afferenten stimuleren via de 5-HT3-receptoren en de braakreflex initiëren.
Farmacodynamiek
Bij gezonde proefpersonen kregen enkelvoudige intraveneuze doses van 0,15 mg / kg ondansetron geen effect op slokdarmmotiliteit, maagmotiliteit, lagere slokdarmsfincterdruk of dunne darmpassagetijd. Van meerdaagse toediening van ondansetron is aangetoond dat het de darmtransit bij gezonde proefpersonen vertraagt. Ondansetron heeft geen effect op plasmaprolactineconcentraties.
Cardiale elektrofysiologie
QTc-intervalverlenging werd bestudeerd in een dubbelblinde, enkelvoudige intraveneuze dosis, placebo- en positief gecontroleerd, cross-over onderzoek in 58 gezonde proefpersonen. Het maximale gemiddelde (95% bovengrensbetrouwbare) verschil in QTcF ten opzichte van placebo na correctie op baseline was 19,5 (21,8) milliseconden en 5,6 (7,4) milliseconden na 15 minuten intraveneuze infusies van respectievelijk 32 mg en 8 mg ondansetron-injectie. Er werd een significant verband tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen de ondansetron-concentratie en ΔΔQTcF. Gebruikmakend van de gevestigde blootstelling-responsrelatie, had 24 mg intraveneus toegediend gedurende 15 minuten een gemiddelde voorspelde (95% bovenste voorspellingsinterval) ΔΔQTcF van 14,0 (16,3) milliseconden. Daarentegen had 16 mg intraveneus toegediend gedurende 15 minuten met hetzelfde model een gemiddelde voorspelde (95% bovenste voorspellingsinterval) ΔΔQTcF van 9,1 (11,2) milliseconden. In deze studie verlengde de dosis van 8 mg die gedurende 15 minuten werd toegediend het QT-interval niet in klinisch relevante mate.
Farmacokinetiek
Absorptie
Ondansetron is geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en ondergaat enig first-pass metabolisme. De gemiddelde biologische beschikbaarheid bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkele tablet van 8 mg is ongeveer 56%.
De systemische blootstelling aan ondansetron neemt niet evenredig toe met de dosis. De oppervlakte onder de curve (AUC) van een tablet van 16 mg was 24% groter dan voorspeld op basis van een dosis van 8 mg tabletten. Dit kan een weerspiegeling zijn van enige vermindering van het first-pass-metabolisme bij hogere orale doses.
Effecten op voedsel
De biologische beschikbaarheid wordt ook lichtjes versterkt door de aanwezigheid van voedsel.
Distributie
Plasma-eiwitbinding van ondansetron zoals gemeten in vitro was 70% tot 76% over het concentratiebereik van 10 tot 500 ng / ml. Het circulerende medicijn wordt ook gedistribueerd naar erytrocyten.
Eliminatie
Metabolisme en excretie
Ondansetron wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij mensen, waarbij ongeveer 5% van een radioactief gelabelde dosis wordt teruggevonden als de moederverbinding uit de urine. De metabolieten worden in de urine waargenomen. De primaire metabole route is hydroxylering op de indoolring, gevolgd door glucuronide- of sulfaatconjugatie.
In-vitro metabolismestudies hebben aangetoond dat ondansetron een substraat is voor humane hepatische cytochroom P-450-enzymen, waaronder CYP1A2, CYP2D6, en CYP3A4. In termen van de totale omzet van ondansetron speelde CYP3A4 de overheersende rol. Vanwege de veelheid aan metabole enzymen die ondansetron kunnen metaboliseren, is het waarschijnlijk dat remming of verlies van één enzym (bijv. Genetische CYP2D6-deficiëntie) wordt gecompenseerd door andere en kan resulteren in een kleine verandering in de algehele snelheid van de eliminatie van ondansetron.
Hoewel sommige niet-geconjugeerde metabolieten farmacologische activiteit hebben, worden deze niet in plasma aangetroffen bij concentraties die waarschijnlijk significant bijdragen aan de biologische activiteit van ondansetron.
Specifieke populaties
Leeftijd
Geriatrische populatie
Een vermindering van de klaring en een toename van de eliminatiehalfwaardetijd worden gezien bij patiënten ouder dan 75 jaar in vergelijking met jongere proefpersonen.
Geslacht
Geslachtsverschillen werden aangetoond in de dispositie van ondansetron als een enkele dosis. De mate en snelheid van absorptie zijn groter bij vrouwen dan bij mannen. Een tragere klaring bij vrouwen, een kleiner schijnbaar distributievolume (gecorrigeerd voor gewicht) en een hogere absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in hogere plasmaconcentraties van ondansetron.Deze hogere plasmaconcentraties kunnen gedeeltelijk worden verklaard door verschillen in lichaamsgewicht tussen mannen en vrouwen. Het is niet bekend of deze seksegerelateerde verschillen klinisch belangrijk waren. Meer gedetailleerde farmacokinetische informatie is te vinden in tabellen 5 en 6.
Tabel 5: Farmacokinetiek bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen na een enkele dosis van een ZOFRAN-tablet van 8 mg
Tabel 6: Farmacokinetiek bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen na een enkele dosis van een ZOFRAN-tablet van 24 mg
Nierinsufficiëntie
Nierinsufficiëntie heeft naar verwachting geen significante invloed op de totale klaring van ondansetron, aangezien de renale klaring slechts 5% van de totale klaring. De gemiddelde plasmaklaring van ondansetron was echter met ongeveer 50% verminderd bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 30 ml / min). De vermindering van de klaring was variabel en niet consistent met een toename van de halfwaardetijd.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is de klaring tweevoudig verminderd. en de gemiddelde halfwaardetijd is verlengd tot 11,6 uur vergeleken met 5,7 uur bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score van 10 of hoger) is de klaring 2-voudig tot 3-voudig verminderd en is het schijnbare distributievolume verhoogd met als resultaat een verlenging van de halfwaardetijd tot 20 uur.
Geneesmiddelinteractiestudies
CYP 3A4-inductoren
De eliminatie van ondansetron kan worden beïnvloed door cytochroom P-450-inductoren. In een farmacokinetische studie met 16 epileptische patiënten die chronisch gehandhaafd bleven op CYP3A4-inductoren, carbamazepine of fenytoïne, werd een verlaging van de AUC, Cmax en t½ van ondansetron waargenomen. Dit resulteerde in een significante toename van de klaring van ondansetron. Deze toename wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
Chemotherapeutische middelen
Carmustine, etoposide en cisplatine hebben geen invloed op de farmacokinetiek van ondansetron.
Antacida
Gelijktijdige toediening van antacida heeft geen invloed op de absorptie van ondansetron.
Klinische onderzoeken
Preventie van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken
Sterk emetogene chemotherapie
In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde monotherapie-onderzoeken was een enkele orale dosis van 24 mg ZOFRAN superieur aan een relevante historische placebocontrole bij de preventie van misselijkheid en braken geassocieerd met sterk emetogene kanker chemotherapie, inclusief cisplatine groter dan of gelijk aan 50 mg / m2. Toediening van steroïden was uitgesloten van deze klinische onderzoeken. Meer dan 90% van de patiënten die een dosis cisplatine kregen van meer dan of gelijk aan 50 mg / m2 in de historische placebo-comparator, ervoer braken zonder anti-emetische therapie.
In het eerste onderzoek werden orale doses ondansetron vergeleken 24 mg als een enkele dosis, 8 mg om de 8 uur gedurende 2 doses, en 32 mg als een enkele dosis bij 357 volwassen kankerpatiënten die chemotherapie kregen met cisplatine groter dan of gelijk aan 50 mg / m2. De eerste of enkele dosis werd 30 minuten voorafgaand aan chemotherapie toegediend. In totaal 66% van de patiënten in de groep met ondansetron 24 mg eenmaal daags, 55% in de groep met ondansetron 8 mg tweemaal daags en 55% in de groep met ondansetron 32 mg eenmaal daags voltooide de proefperiode van 24 uur met 0 emetische episodes en geen anti-emetische noodmedicatie, het primaire eindpunt van de werkzaamheid. Elk van de 3 behandelingsgroepen bleek statistisch significant superieur te zijn aan een historische placebocontrole.
In dezelfde studie ervoer 56% van de patiënten die een enkele orale dosis ondansetron van 24 mg kregen geen misselijkheid tijdens de 24 uur durende proefperiode, vergeleken met 36% van de patiënten in de groep met orale ondansetron 8 mg tweemaal daags (P = 0,001) en 50% in de groep met orale ondansetron 32 mg eenmaal daags. Doseringsschema’s van ZOFRAN 8 mg tweemaal daags en 32 mg eenmaal daags worden niet aanbevolen voor de preventie van misselijkheid en braken geassocieerd met sterk emetogene chemotherapie.
In een tweede onderzoek, de werkzaamheid van een enkele orale dosis van 24 mg van ZOFRAN voor de preventie van misselijkheid en braken geassocieerd met sterk emetogene kankerchemotherapie, waaronder cisplatine groter dan of gelijk aan 50 mg / m2, werd bevestigd.
Matig emetogene chemotherapie
Een gerandomiseerde werd een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie uitgevoerd in de VS bij 67 patiënten die een op cyclofosfamide gebaseerd chemotherapie-regime kregen dat doxorubicine bevatte. De eerste dosis van 8 mg ZOFRAN werd 30 minuten vóór de start van de chemotherapie toegediend, gevolgd door een volgende dosis 8 uur na de eerste dosis, gevolgd door 8 mg ZOFRAN tweemaal daags gedurende 2 dagen na de voltooiing van de chemotherapie.
ZOFRAN was significant werkzamer dan placebo bij het voorkomen van braken. De respons op de behandeling was gebaseerd op het totale aantal emetische episodes gedurende de proefperiode van 3 dagen. De resultaten van deze studie zijn samengevat in Tabel 7.
Tabel 7: Emetische episodes – Behandelingsrespons bij patiënten die matig emetogene chemotherapie krijgen (op cyclofosfamide gebaseerd regime met doxorubicine)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
P-waarde | |
| Behandelingsreactie | |||
| 0 Emetische episodes | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 tot 2 emetische episodes | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Meer dan 2 emetische episodes / teruggetrokken | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Mediaan aantal emetische episodes | 0,0 | Undefineda | |
| Mediane tijd tot eerste emetische episode (uren) | Undefinedb | 6.5 | |
| a Mediaan niet gedefinieerd aangezien ten minste 50% van de patiënten teruggetrokken was of meer dan 2 emetische episodes. b Mediaan niet gedefinieerd aangezien ten minste 50% van de patiënten geen emetische episodes had. |
|||
In een dubbelblind Amerikaans onderzoek onder 336 patiënten die een op cyclofosfamide gebaseerd chemotherapieschema kregen dat methotrexaat of doxorubicine bevatte, werd ZOFRAN 8 mg tweemaal daags toegediend. dag, was even effectief als ZOFRAN 8 mg driemaal daags toegediend om misselijkheid en braken te voorkomen. ZOFRAN 8 mg driemaal daags is geen aanbevolen regime voor de behandeling van matig emetogene chemotherapie.
De respons op de behandeling was gebaseerd op het totale aantal emetische episodes gedurende de proefperiode van 3 dagen. Zie tabel 8 voor de details van de bestudeerde doseringsschema’s en de resultaten van dit onderzoek.
Tabel 8: braakafleveringen – Behandelingsrespons na toediening van ZOFRAN-tabletten tweemaal per dag en driemaal per dag
| ZOFRAN-tabletten | ||
| 8 mg tweemaal daagsa (n = 165) |
8 mg driemaal per dagb (n = 171) |
|
| Behandeling respons | ||
| 0 emetische episodes | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 emetische episodes | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Meer dan 2 emetische episodes / teruggetrokken | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Mediaan aantal emetische episodes | 0.0 | 0.0 |
| Mediane tijd tot eerste emetische episode (h) | Undefinedc | Ongedefinieerdc |
| Mediane misselijkheidsscores (0-100) d | 6 | 6 |
| a De eerste 8 -mg-dosis werd 30 minuten vóór de start van de emetogene chemotherapie toegediend, met een daaropvolgende dosis van 8 mg 8 uur na de eerste dosis, gevolgd door 8 mg tweemaal daags gedurende 2 dagen na voltooiing van de chemotherapie. b De De eerste dosis van 8 mg werd 30 minuten vóór de start van de emetogene chemotherapie toegediend, de daaropvolgende doses van 8 mg 4 uur en 8 uur na de eerste dosis, gevolgd door 8 mg driemaal daags gedurende 2 dagen na voltooiing van de chemotherapie . c Mediaan ongedefinieerd aangezien ten minste 50% van de patiënten geen emetische episodes had. d Visuele analoge schaalbeoordeling: 0 = geen misselijkheid, 100 = misselijkheid zo erg als maar kan. |
||
Herbehandeling
In onderzoeken met één arm werden 148 patiënten die chemotherapie op basis van cyclofosfamide kregen, opnieuw behandeld met ZOFRAN 8 mg th keer per dag tijdens de daaropvolgende chemotherapie voor een totaal van 396 herbehandelingskuren. Er traden geen emetische episodes op in 314 (79%) van de herbehandelingskuren, en slechts 1 tot 2 emetische episodes traden op in 43 (11%) van de herbehandelingskuren.
Pediatrische onderzoeken
Er zijn drie open-label, eenarmige, niet-Amerikaanse onderzoeken uitgevoerd met 182 pediatrische patiënten van 4 tot 18 jaar met kanker die een verscheidenheid aan cisplatine- of niet-cisplatine-behandelingen kregen. De aanvangsdosis ZOFRAN-injectie varieerde van 0,04 tot 0,87 mg per kg (totale dosis van 2,16 mg tot 12 mg) gevolgd door de toediening van orale doses ZOFRAN variërend van 4 tot 24 mg per dag gedurende 3 dagen. In deze onderzoeken had 58% van de 170 beoordeelbare patiënten een volledige respons (geen emetische episodes) op dag 1. In 2 onderzoeken waren de responspercentages op ZOFRAN 4 mg driemaal daags bij patiënten jonger dan 12 jaar vergelijkbaar met die op ZOFRAN 8 mg driemaal daags bij patiënten van 12 tot 18 jaar. Preventie van braken bij deze pediatrische patiënten was in wezen hetzelfde als bij volwassenen.
Door straling veroorzaakte misselijkheid en braken
Bestraling van het hele lichaam
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie bij 20 patiënten, 8 mg ZOFRAN toegediend 1,5 uur voor elke fractie van radiotherapie gedurende 4 dagen was significant effectiever dan placebo bij het voorkomen van braken veroorzaakt door bestraling van het hele lichaam. De totale bestraling van het lichaam bestond uit 11 fracties (120 cGy per fractie) gedurende 4 dagen voor een totaal van 1.320 cGy. Patiënten kregen 3 fracties gedurende 3 dagen, daarna 2 fracties op dag 4.
Radiotherapie met enkelvoudige hoge dosis fractie
In een actief gecontroleerd, dubbelblind onderzoek bij 105 patiënten die enkelvoudige hooggedoseerde radiotherapie (800 tot 1.000 cGy) over een anterieure of posterieure veldgrootte groter dan of gelijk aan 80 cm2 ten opzichte van de buik, ZOFRAN was significant effectiever dan metoclopramide met betrekking tot de volledige beheersing van braken (0 braken). Patiënten kregen de eerste dosis ZOFRAN (8 mg) of metoclopramide (10 mg) 1 tot 2 uur vóór radiotherapie. Als radiotherapie ’s ochtends werd gegeven, werd 8 mg ZOFRAN of 10 mg metoclopramide in de late namiddag toegediend en herhaald voor het slapengaan. Als radiotherapie in de namiddag werd gegeven, namen de patiënten 8 mg ZOFRAN of 10 mg metoclopramide slechts eenmaal voor het slapengaan in. Patiënten gingen door met het toedienen van orale medicatie driemaal daags gedurende 3 dagen.
Dagelijkse gefractioneerde radiotherapie
In een actief gecontroleerd, dubbelblind onderzoek bij 135 patiënten die een 1-op-4 weekkuur van gefractioneerde radiotherapie (180 cGy-doses) over een veldgrootte groter dan of gelijk aan 100 cm2 tot de buik, ZOFRAN was significant effectiever dan prochlorperazine met betrekking tot volledige beheersing van braken (0 braken). Patiënten kregen de eerste dosis ZOFRAN (8 mg) of prochlorperazine (10 mg) 1 tot 2 uur vóór de eerste dagelijkse radiotherapiefractie, met daaropvolgende doses van 8 mg ongeveer elke 8 uur op elke dag van radiotherapie.
Postoperatieve misselijkheid en braken
In 2 placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken (één uitgevoerd in de VS en de andere buiten de VS) bij 865 vrouwen die klinische chirurgische ingrepen ondergingen, werd ZOFRAN 16 mg als een enkele dosis of placebo één uur vóór de inductie van algemene gebalanceerde anesthesie (barbituraat, opioïde, lachgas, neuromusculaire blokkade en aanvullende isofluraan of enfluraan) werd toegediend, ZOFRAN-tabletten waren significant effectiever dan placebo bij het voorkomen van postoperatieve misselijkheid en braken.
Er zijn geen proeven uitgevoerd bij mannen.