SCID tipic sau clasic
SCID poate fi moștenit ca o trăsătură genetică autosomală recesivă sau o trăsătură legată de X. Trăsăturile umane, inclusiv bolile genetice clasice, sunt produsul interacțiunii a două gene: una primită de la tată și una de la mamă.
Tulburările genetice recesive apar atunci când un individ moștenește două copii ale unei anomalii. genă pentru aceeași trăsătură, câte una de la fiecare părinte. Dacă o persoană moștenește o genă normală și o genă pentru boală, persoana va fi purtătoare a bolii, dar de obicei nu va prezenta simptome. Riscul ca doi părinți purtători să treacă ambele gene modificate și să aibă un copil afectat este de 25% la fiecare sarcină. Riscul de a avea un copil care este un purtător precum părinții este de 50% la fiecare sarcină. Șansa ca un copil să primească gene normale de la ambii părinți este de 25%. Riscul este același pentru bărbați și femei.
SCID poate fi moștenit și ca o tulburare legată de X. Tulburările genetice legate de X sunt cauzate de o genă anormală a cromozomului X și se manifestă mai ales la bărbați. Femelele care au o genă modificată prezentă pe unul dintre cromozomii lor X sunt purtători ai acestei tulburări. Femelele purtătoare nu prezintă de obicei simptome, deoarece femelele au doi cromozomi X și doar unul poartă gena modificată. Bărbații au un cromozom X care este moștenit de la mama lor și dacă un bărbat moștenește un cromozom X care conține o genă modificată, el va dezvolta boala. Femeile purtătoare ale unei tulburări legate de X au 25% șanse la fiecare sarcină să aibă o fiică purtătoare ca ele, 25% șanse să aibă o fiică care nu este purtătoare, 25% șanse să aibă un fiu afectat de boală și un 25% șanse să aibă un fiu neafectat. Dacă un bărbat cu o tulburare legată de X este capabil să se reproducă, el va transmite gena modificată tuturor fiicelor sale care vor fi purtătoare. Un mascul nu poate transmite o genă legată de X fiilor săi, deoarece bărbații își transmit întotdeauna cromozomul Y în loc de cromozomul X către descendenții masculi.
Nou-născuții cu SCID dezvoltă simptome similare, inclusiv dificultăți de îngrășare, diaree și infecții recurente. Există patru categorii principale de SCID tipice sau clasice pe baza cărora celulele imune (celulele T, B sau NK) sunt defecte. Categoriile sunt cele mai importante pentru considerații de tratament.
Imunodeficiența combinată severă B-pozitivă, NK-negativă (T-B + NK-SCID)
T-negativă, B-pozitivă, killer natural (NK) -negativ (T-B + NK-) SCID este un tip de SCID care apare atunci când celulele T și celulele NK nu pot răspunde la factorii de creștere (citokine) necesari pentru a se dezvolta și supraviețui în organism. Cea mai frecventă cauză a T-B + NK-SCID este SCID recesiv legat de X (X-SCID) cauzat de o genă modificată IL2RG găsită pe cromozomul X. Gena IL2RG codifică subunitatea proteică gamma (γc) a receptorilor citokinici pentru interleukină (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 și IL-21. Receptorul γc este defect la băieții cu X-SCID și nu poate trimite semnale de la factorii de creștere necesari pentru a produce celule T funcționale și celule NK. Celulele B la acești pacienți sunt, de asemenea, nefuncționale fără ajutorul celulelor T.
T-B + NK-SCID poate fi, de asemenea, cauzată de mutații autozomale recesive în gena JAK3. La fel ca în X-SCID, celulele T și celulele NK din organism au nevoie de proteina JAK3 pentru a răspunde factorilor de creștere necesari dezvoltării și supraviețuirii în organism. Deficiențele genei JAK3 sunt acum cunoscute ca cauzând cele mai multe cazuri autosomale recesive de T-B + NK-SCID.
B-negativ, imunodeficiență combinată severă NK-pozitivă (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID este cauzat de un defect atât în celulele T, cât și în celulele B, dar nu și celulele NK. Celulele T și celulele B din organism au nevoie atât de factori de creștere, cât și de expresia unui receptor de antigen pentru a se dezvolta și a supraviețui. Fiecare celulă T sau celulă B recunoaște un antigen unic (parte a unei bacterii, ciuperci sau virusuri invadante) prin receptorul său specific de antigen. Mașinile celulare necesare pentru a face un receptor unic de antigen includ genele 1 (RAG1) și 2 (RAG2) care activează recombinaza. Multe mutații în RAG1 sau RAG2 duc la proteine absente sau nefuncționale care provoacă T-B-NK + SCID. Dacă o mutație determină o funcție redusă, proteinele RAG1 sau RAG2, atunci pot apărea SCID atipice sau scurse (vezi mai jos).
Alte cauze mai rare ale TB-NK + SCID rezultă din defecte ale altor gene, de asemenea, necesare pentru a face receptorul antigenului incluzând gena DCLRE1C care codifică proteina Artemis, în special cu o frecvență mai mare în populația de nativi americani care vorbește din Athabascan din sud-vest. S-a raportat că alte tulburări sensibile la radiații cauzate de gene autozomale recesive (PRKDC, LIG4, NHEJ1) cauzează și T-B-NK + SCID. Acestea sunt toate forme autosomale recesive de SCID.
Imunodeficiență combinată severă B-negativă, NK-negativă (TB-NK-SCID)
Deficitul de adenozină deaminază este cea mai frecventă cauză a TBC -NK- SCID. ADA-SCID, cauzat de o genă ADA modificată, este autosomal recesiv.Persoanele cu ADA-SCID nu au celule T, B sau NK și, prin urmare, tind să apară boli bacteriene, fungice și virale. Există unele variații în momentul în care pacienții cu ADA-SCID dezvoltă simptome în funcție de defectul specific al genei ADA. Unii pacienți dezvoltă simptome la scurt timp după naștere (debut precoce), iar alții mai târziu (întârziere sau debut tardiv). Persoanele cu ADA-SCID întârziată pot fi ratate de testul de screening pentru nou-născuți, deoarece pot avea un număr detectabil de limfocite. Testarea funcțională ADA este apoi necesară pentru a face diagnosticul.
O altă formă de TB-NK- SCID este cauzată de mutațiile adenilat kinazei 2 (AK2), o genă implicată în dezvoltarea limfocitelor și a altor sânge alb. celulele din măduva osoasă necesare pentru combaterea infecției. Defectele AK2 duc la o formă severă de SCID denumită disgeneză reticulară și este de obicei însoțită de defecte ale auzului și neutrofile scăzute. Neutropenia profundă are ca rezultat un risc mai timpuriu de infecții severe.
B-pozitiv, imunodeficiență combinată severă NK-pozitivă (T-B + NK + SCID)
Defectează selectiv numai celulele T cauzează T-B + NK + SCID și rezultă fie din pierderea unui receptor de citokine (sau a factorului de creștere), fie a receptorului de antigen al celulelor T, ambele necesare pentru dezvoltarea și supraviețuirea celulelor T. Deficiența lanțului alfa al receptorului IL-7 (gena IL7R) este cea mai comună formă a acestei categorii de SCID. La om, IL-7 este esențială pentru supraviețuirea celulelor T, dar nu a celulelor B și nici a celulelor NK. S-a raportat că defecte mai rare ale componentelor receptorului antigenului celulelor T cauzează SCID T-B + NK +, inclusiv mutații în CD3D, CD3E și CD247. În plus, gena PTPRC codifică o proteină CD45 care este un regulator critic al receptorului antigenului celulelor T. S-a raportat că mai multe cazuri de mutații ale genei PTPRC cauzează SCID T-B-NK +. Toate aceste gene sunt autosomale recesive.
SCID cu scurgeri (cunoscut și sub numele de sindrom Omenn sau SCID atipic)
Unii sugari cu SCID pot avea un număr detectabil sau chiar crescut de celule T într-o stare denumit SCID atipic sau cu scurgeri. Acești pacienți au doar defecte parțiale în genele cunoscute care cauzează SCID, permițând producerea unui număr mic de celule T. Aceste celule T nu oferă protecție împotriva infecțiilor, dar sunt supraactivate provocând inflamații și daune similare cu o boală autoimună. SCID cu scurgeri este sindromul clinic care apare cu erupții cutanate severe, mâncărime ganglionare, splină și ficat și diaree cronică. SCID cu scurgere tipică provine din funcția parțială a genelor RAG1 sau RAG2, dar a fost raportat și în alte forme de SCID. Important, SCID cu scurgeri trebuie să se distingă de greutatea celulelor T materne care pot traversa placenta în timpul sarcinii sau al nașterii și în absența celulelor T fetale pot persista la copil după naștere. Aceste celule pot fi distructive pentru sugar și pot provoca simptome similare care complică și mai mult diagnosticul.
SCID variantă (celule T persistent scăzute, dar fără defecte în genele SCID cunoscute)
Creșterea screening-ul nou-născutului a crescut detectarea sugarilor cu celule T persistent scăzute, fără defecte cunoscute într-o genă SCID cunoscută. Acești copii necesită considerații speciale pentru continuarea lucrărilor și gestionării și pot reprezenta o imunodeficiență combinată sau o tulburare asemănătoare SCID.