Termenul de boală de activare a mastocitelor (MCAD) denotă o colecție de tulburări caracterizate prin (1) acumulare de mastocite patologice în potențial oricare sau toate organele și țesuturile și / sau (2) eliberarea aberantă a subseturilor variabile de mediatori de mastocite. A fost propusă o clasificare care diferențiază mai multe tipuri și subclase de MCAD (Tabelul 1). Subclasa recunoscută în mod tradițional denumită mastocitoză sistemică (SM) include tulburări caracterizate de anumite descoperiri patologice imunohistochimice și mutaționale (criteriile OMS; Tabelul 2;) care sunt împărțite în mai multe subtipuri (Tabelul 1). Pe de altă parte, sindromul de activare a mastocitelor (MCAS) prezintă o imagine clinică complexă a simptomelor multiple induse de mediator de mastocite, neîndeplinirea criteriilor OMS pentru diagnosticul SM și excluderea diagnosticelor diferențiale relevante. Simptomele observate la pacienții cu MCAS sunt puțin, dacă există, diferite de cele observate la pacienții cu SM. Pacienții prezintă modele variabile și adesea fluctuante ale simptomelor (Tabelul 3;) care depind de răspunsurile țesuturilor la mediatori mastocitari eliberați atât spontan, cât și ca răspuns la declanșarea stimulilor.
O variantă rară a MCAD este leucemia mastocitară (MCL; Tabelul 1). Această neoplasmă mastocitară agresivă este definită de un număr crescut de mastocite în frotiurile măduvei osoase (≥20%) și de mastocite circulante (revizuite în). Pacienții suferă de obicei de organopatie rapid progresivă care implică ficatul, măduva osoasă și alte organe. Măduva osoasă prezintă de obicei o infiltrare difuză, densă, cu mastocite. În MCL tipic, mastocitele reprezintă mai mult de 10% din leucocitele din sânge. La un grup mai mic de pacienți, apare pancitopenia și mastocitele reprezintă mai puțin de 10% (varianta aleucemică a MCL). Prognosticul în MCL este slab. Majoritatea pacienților supraviețuiesc mai puțin de 1 an și răspund slab la medicamentele citoreductive sau la chimioterapie. Cu toate acestea, deși SM și MCL definite de criteriile OMS sunt cu adevărat rare, descoperirile recente sugerează că MCAS este o tulburare destul de frecventă. S-au prezentat dovezi pentru o implicare cauzală a mastocitelor active din punct de vedere patologic nu numai în patogeneza SM și MCAS, ci și în etiologia anafilaxiei idiopatice, a cistitei interstițiale, a unor subseturi de fibromialgie și a unor subseturi ale sindromului intestinului iritabil.
Patogenie
Mutații în kinaze (în special în kitul de tirozin kinază) și în enzime și receptori (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinaze, ligază E3 codificată c-Cbl, receptor histaminic H4) care sunt esențial implicați în reglarea activității mastocitelor au fost identificate ca fiind necesare pentru a stabili o populație clonală de mastocite, dar trebuie adăugate alte anomalii care încă nu trebuie determinate pentru dezvoltarea unei boli simptomatice clinic (; referințe suplimentare la aceasta). Observațiile conform cărora aceeași mutație KIT (de exemplu, D816V) poate fi asociată atât cu prognosticul bun, cât și cu progresia spre boala avansată și că mutația D816V a fost detectată și la subiecții sănătoși, evidențiază rolul potențial al altor factori în determinarea progresiei / rezultatului a bolii. Descoperirile recente sugerează că modificările imunohistochimice și morfologice care constituie criteriile OMS pentru SM (formarea grupelor de mastocite; morfologia în formă de fus a mastocitelor; expresia CD25 pe mastocite; Tabelul 2) sunt legate de cauzalitate și specifice pentru apariția a unei mutații în codonul 816 al kitului tirozin kinazei din mastocitele afectate. Un alt aspect care limitează valoarea diagnosticării acestei mutații este acela că în timpul progresiei SM, mutantul Kit D816V poate dispărea (; propria observație nepublicată). Luate împreună, descoperirile genetice recente sugerează că subtipurile clinice diferite ale MCAD (cuprinzând SM, MCL și MCAS) ar trebui considerate mai exact ca prezentări variate ale unui proces rădăcină generic comun al disfuncției mastocitelor decât ca boli distincte.
Diagnosticul clinic
MCAD este suspectat mai întâi din motive clinice, pe baza recunoașterii simptomelor compatibile legate de mediatorii celulelor mastocitare și, în unele, identificarea leziunilor tipice ale pielii. Prezentarea clinică a MCAD este foarte diversă, deoarece atât datorită distribuției pe scară largă a mastocitelor, cât și a marii eterogenități a tiparelor aberante de expresie a mediatorului, simptomele pot apărea în practic toate organele și țesuturile (Tabelul 3). Mai mult, simptomele apar adesea într-o manieră eșalonată temporal, crescând și diminuând de-a lungul anilor până la decenii. Simptomele se manifestă adesea în timpul adolescenței sau chiar al copilăriei sau copilăriei, dar sunt recunoscute doar retrospectiv ca fiind legate de MCAD. Caracteristicile clinice și cursurile variază foarte mult și variază de la foarte indolent cu speranța de viață normală până la extrem de agresiv, cu timpi de supraviețuire reduși. Examinarea fizică ar trebui să includă inspecția pentru un sortiment mare de tipuri de leziuni cutanate, testarea dermatografismului (semnul lui Darier) și palparea hepatosplenomegaliei și limfadenopatiei. Un algoritm de diagnosticare este prezentat în Figura 1. Recunoașterea sindromului de eliberare a mediatorului mastocitar, adică un model de simptome cauzate de eliberarea crescută nereglementată a mediatorilor din mastocite, poate fi ajutat prin utilizarea unei liste de verificare validate care listează complexele de reclamație care trebuie luate în considerare. În plus față de detectarea constelației clinice caracteristice a constatărilor, să fie investigat dacă nivelurile mediatorilor specifici mastocitelor triptaza, histamina și heparina sunt crescute în sânge, dacă excreția metabolitului histaminei metilhistamină în urină este crescută și dacă eozinofilia, bazofilia sau monocitoza legată de activitatea mastocitelor sângele poate fi observat.Alți markeri utili destul de specifici mastocitelor includ cromogranii serici n A (în absența insuficienței cardiace și renale, a cancerului neuroendocrin și a utilizării inhibitorilor pompei de protoni) și a izoformelor serice și urinare de leucotriene și prostaglandine (de exemplu, leucotriene E4, prostaglandină D2 și prostaglandină 9α, 11βPGF2). Împreună cu o prezentare clinică caracteristică, markerii anormali pot avea relevanță diagnostic, terapeutic și prognostic. Cu toate acestea, rămâne nesigur dacă demonstrarea unei creșteri a markerilor de activitate a mastocitelor este absolut necesară pentru diagnosticarea MCAD, deoarece (1) multe afecțiuni (de exemplu, enzime degradante, molecule de complexare, pH țesut) pot atenua sau împiedica răspândirea mediatorilor exocitați din țesuturi în sânge, (2) doar o mână din cei peste 60 de mediatori mastocitari eliberabili pot fi detectați prin tehnici comerciale de rutină și (3) sindromul de eliberare a mediatorului se poate datora unei cascade de amplificare a bazofilului, eozinofilului și a generalului activarea leucocitelor indusă de eliberarea doar a câtorva mediatori mastocitari care, din nou, nu pot fi detectabili prin tehnicile actuale.
Algoritm de diagnosticare.
Atunci când sunt diagnostice diferențiale relevante ale unei boli de activare a mastocitelor (Tabelul 4) care poate prezenta mediator mastocitar -simptomele induse prin activarea mastocitelor normale (de exemplu, alergie) sau ca rezultat al expresiei mediatorilor care nu sunt specifice mastocitelor (de exemplu, cancerul neuroendocrin) sunt excluse, cauza sindromului de eliberare a mediatorului mastocitar trebuie să stea în creșterea necontrolată a activității mastocitelor modificate patologic. Pacienții cu majoritatea tipurilor de MCAD se bucură adesea inițial de intervale fără simptome, intercalate între perioade simptomatice. În timp, intervalele fără simptome se scurtează și, în cele din urmă, simptomele devin cronice cu intensitate care fluctuează, dar cu o tendință generală spre intensitate constantă. În urma criteriilor de diagnostic revizuite propuse (Tabelul 2;), MCAD este diagnosticat dacă sunt îndeplinite ambele criterii majore sau un criteriu major și cel puțin un criteriu minor. După diagnosticul clinic, o biopsie a măduvei osoase este de obicei recomandată deoarece, pe baza informațiilor actuale, nu se poate prevedea dacă modificările genetice care induc activitatea patologică a mastocitelor în mastocitele afectate nu au indus, de asemenea, tulburări în descendențele hematopoietice nemastocitare. S-a demonstrat că SM datorată mutațiilor codonului 816 este asociată cu neoplasme mieloide (și, mai rar, cu neoplasme cu celule B) suficient de frecvent pentru a justifica biopsia măduvei de rutină atunci când se suspectează SM (de exemplu, creșterea serică a triptazei conform criteriilor OMS, frecvent evenimente anafilactoide neprovocate). Frecvența descoperirii neoplasmelor hematologice asociate pe biopsia măduvei la momentul diagnosticării MCAS rămâne neclară, dar în experiența noastră pare foarte scăzută. Cu toate acestea, un produs secundar al biopsiei măduvei este că analiza imunohistochimică a specimenului poate permite clasificarea bolii de activare a mastocitelor ca SM definită de criteriile OMS sau ca MCAS (Tabelul 2).În acest context, trebuie luat în considerare faptul că, datorită distribuției tipice neuniforme a infiltrării mastocitelor în oase, o biopsie a măduvei nu reușește să găsească mastocitoză sistemică în măduvă aproximativ o șesime din timp.
Un curs agresiv de MCAD este caracterizat și definit de organopatie cauzată de infiltrarea patologică a diferitelor organe de mastocite neoplazice care induce o afectare a funcției organului. Organopatia datorată infiltrării mastocitelor este indicată de constatările numite C-constatări: (1) citopenie semnificativă; (2) hepatomegalie cu afectarea funcției hepatice datorată infiltrării mastocitelor, adesea cu ascită; (3) splenomegalie cu hipersplenism; (4) malabsorbție cu hipoalbuminemie și scădere în greutate; (5) afectarea funcțională a organelor care pune viața în pericol în alte sisteme de organe; (6) osteolize și / sau osteoporoză severă cu fracturi patologice. Leziunile cutanate asemănătoare urticariei pigmentare sunt de obicei absente. Spre deosebire de MCL, frotiul măduvei osoase prezintă mai puțin de 20% mastocite (revizuite în). Infiltrarea mastocitelor cu organomegalie, dar fără disfuncție a organelor finale (hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie, modificări ale măduvei osoase) este o constatare a B și poate apărea într-o subvariantă de SM (SM fumurie) cu sarcină mare a celulelor mastocitare.
Tratamentul bolilor de activare a mastocitelor
Piatra de temelie a terapiei este evitarea declanșatorilor identificabili pentru degranularea mastocitelor, cum ar fi veninurile animalelor, temperaturile extreme, iritația mecanică, alcoolul sau medicamentele (de exemplu, aspirină, agenți de radiocontrast , anumiți agenți anestezici). Pacienții individuali pot avea modele de toleranță variabile și liste de evitare, dar, de asemenea, nu este neobișnuit să nu existe declanșatori fiabili identificabili.
Tratamentul medicamentos al pacienților cu MCAD este extrem de individualizat. Terapiile curative nu sunt disponibile și fiecare pacient cu MCAD trebuie tratat în conformitate cu simptomele și complicațiile sale. Indiferent de prezentarea clinică specifică a MCAD, terapia bazată pe dovezi constă în evitarea declanșatorului, antihistaminice și compuși stabilizatori ai membranei mastocitelor (terapia de bază, Tabelul 5) suplimentate la nevoie de medicamente care vizează simptome sau complicații induse de mediator de mastocite individuale ( terapie simptomatică, Tabelul 5). Primele indicii de succes cu o anumită terapie sunt de obicei observate în decurs de 4 săptămâni după ce s-a realizat o dozare adecvată. Sunt descurajate modificări simultane multiple în regimul de medicație, deoarece acestea pot confunda identificarea terapiei specifice responsabile de o anumită îmbunătățire (sau deteriorare). Agenții ineficienți sau dăunători trebuie opriți imediat. Dacă simptomele sunt rezistente la terapie, ca următor pas terapeutic către reducerea activității mastocitelor și, prin urmare, scăderea eliberării mediatorului, poate fi luat în considerare tratamentul cu prednison, ciclosporină (ciclosporină A), doză mică de metotrexat sau azatioprină. Recent, tratamentul anti-IgE cu anticorpul monoclonal murin umanizat omalizumab a atenuat simptomele de intensitate ridicată ale MCAD. Deoarece tratamentul cu omalizumab are un profil risc-beneficiu acceptabil, trebuie luat în considerare în cazurile de MCAD rezistente la terapia bazată pe dovezi. Recent, a fost investigată terapia orientată molecular de către inhibitori ai tirozin kinazei, cum ar fi imatinib mesilatul, dasatinibul și midostaurina. Ca și în cazul tuturor medicamentelor utilizate în terapia MCAD, succesul lor terapeutic pare să fie puternic dependent de pacientul individual. În studiile formale efectuate la pacienți cu SM, deși inhibitorii kinazei au redus sarcina mastocitară, după cum se reflectă prin normalizarea histologică a măduvei osoase și prin îmbunătățirea markerilor surogat de laborator, în cel mai bun caz s-a realizat doar îmbunătățirea parțială a simptomelor legate de mediator. Cu toate acestea, în unele rapoarte de caz, imatinib și dasatinib au fost semnificativ eficiente în ameliorarea simptomelor. În ciuda potențialelor efecte adverse semnificative ale acestor medicamente, un studiu terapeutic poate fi justificat în cazuri individuale într-un stadiu incipient. Având în vedere că PI3K / AKT / mTOR este una dintre căile de semnalizare din aval reglate în sus de Kit activat, teoretic inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, temsirolimus, everolimus) pot avea utilitate în MCAD, dar până în prezent un singur studiu al acestei noțiuni (everolimus în SM) nu a prezentat activitate clinică semnificativă.
O situație dificilă este apariția anafilaxiei care pune viața în pericol la pacienții cu MCAD. Dacă anafilaxia este provocată de un alergen cunoscut, în special venin de himenoptere, imunoterapia trebuie luată în considerare cu recunoașterea riscurilor potențiale.În cazul unor episoade anafilactoide repetate care pun viața în pericol, auto-administrarea de epinefrină la cerere a fost recomandată ca o abordare adecvată. un curs progresiv clini-cal, medicamentele citoreductive sunt recomandate și sunt prescrise împreună cu medicamente de tip anti-mediator. Opțiunile terapeutice potențiale sunt interferonul-α și 2-clorodeoxiadenozina (2-CdA, cladribina). Interferonul-α este frecvent combinat cu prednison și este frecvent utilizat ca terapie citoreductivă de primă linie pentru SM agresiv. Ameliorează organopatia legată de SM într-o proporție de cazuri, dar este asociată cu efecte adverse considerabile (de exemplu, simptome asemănătoare gripei, mielosupresie, depresie, hipotiroidism), care pot limita utilizarea acestuia în MCAD. S-a dovedit că interferonul-PEGilat este la fel de eficient și mai puțin toxic decât forma nePEGilată în unele boli mieloproliferative cronice, dar nu a fost studiat în mod specific în MCAD. 2-Clorodeoxiadenozina (2-CdA) este în general rezervată pentru tratamentul de ultimă alegere al pacienților cu SM agresivă care sunt fie refractari, fie intoleranți la interferon-α. Toxicitățile potențiale ale 2-CdA includ mielosupresie și limfopenie semnificative și potențial prelungite, cu risc crescut de infecții oportuniste. Pacienții care nu reușesc terapia cu interferon-α și 2-CdA sunt candidați la medicamente experimentale. Cu toate acestea, astfel de manevre terapeutice și efectele lor potențiale benefice trebuie echilibrate cu riscul pe termen lung și cu efectele secundare grave ale acestor terapii (adesea imunosupresoare sau / și mutagene). Polichimioterapia, incluzând regimuri de inducție intensivă de tipul celor utilizate în tratarea leucemiei mieloide acute, precum și terapia cu doze mari cu salvarea celulelor stem, reprezintă abordări de investigație limitate la pacienți rare, selectați. S-a raportat că o varietate de alți agenți au activitate in vitro împotriva a cel puțin unor mutații asociate MCAD și pot avea un rol viitor în tratamentul acestei boli.
Nu există încă instrumente pentru a prezice ce regimul terapeutic va fi optim pentru fiecare pacient MCAD individual. Cu toate acestea, în special în cazul bolilor neagresive (care cuprinde marea majoritate a pacienților), cel puțin o îmbunătățire parțială este de obicei realizabilă cu un regim sau altul și, prin urmare, medicul este obligat să persiste cu studii terapeutice până când nu rămân opțiuni. În cele din urmă, deși studiile clinice în MCAD sunt rare, înscrierea în astfel de cazuri trebuie să fie o prioritate.