Majoritatea cazurilor de sindrom Rett sunt cauzate de o modificare (numită și mutație) într-o singură genă. În 1999, oamenii de știință susținuți de NICHD au descoperit că cele mai multe cazuri clasice de sindrom Rett sunt cauzate de o mutație în gena proteinei de legare a metilcitozinei 2 (MECP2). Gena MECP2 este localizată pe cromozomul X. Între 90% și 95% dintre fetele cu sindrom Rett prezintă o mutație a genei MECP2.1,2,3 În rândul familiilor cu un copil afectat de sindromul Rett șansa de a avea un al doilea copil cu sindrom este foarte scăzută.4
Opt mutații ale genei MECP2 reprezintă cele mai răspândite cauze ale sindromului Rett. Dezvoltarea și severitatea simptomelor sindromului Rett depind de localizarea și tipul mutației genei MECP2.5
Gena MECP2 face o proteină necesară pentru dezvoltarea sistemului nervos, în special a creierului. . Mutația face ca gena să producă cantități insuficiente din această proteină sau să producă o proteină deteriorată pe care organismul nu o poate folosi. În ambele cazuri, dacă nu există suficientă proteină de lucru pentru ca creierul să se dezvolte normal, sindromul Rett se dezvoltă.
Cercetătorii încearcă să înțeleagă exact cum creierul folosește această proteină, numită MeCP2, și cum problemele cu această proteină determină trăsăturile tipice ale sindromului Rett.
Mutațiile pe alte două gene pot provoca unele dintre variantele atipice ale sindromului Rett: Sindromul Rett congenital (varianta Rolando) este asociat cu mutații ale genei FOXG1 și mutațiile CDKL5 sunt legate de varianta cu debut precoce sau Hanefeld.6,7 Bărbații afectați de aceste tipuri de mutații pot supraviețui copilăriei. Bărbații pot avea, de asemenea, o duplicare a unei gene normale MECP2 și pot supraviețui, dar sunt grav afectați. Prea multă proteină MeCP2 este atât de proastă pentru dezvoltare, cât și prea mică.
Sindromul Rett este transmis de la o generație la alta?
În aproape toate cazurile, modificarea genetică care cauzează sindromul Rett este spontan, adică se întâmplă la întâmplare. Astfel de mutații aleatorii nu sunt de obicei moștenite sau transmise de la o generație la alta. Cu toate acestea, într-un procent foarte mic de familii, mutațiile Rett sunt moștenite și transmise de purtătorii de sex feminin.2,8
De ce majoritatea femeilor și atât de puțini băieți au sindromul Rett?
Două tipuri de cromozomi determină sexul unui embrion: cromozomii X și Y. Fetele au doi cromozomi X, iar băieții au un cromozom X și unul Y.
Deoarece gena mutantă care provoacă sindromul Rett este localizată pe cromozomul X, femelele au de două ori ocazia de a dezvolta o mutație într-unul din cromozomii lor X. Femeile cu sindrom Rett au de obicei un cromozom X mutat și un cromozom X normal. Doar un cromozom X dintr-o celulă dată rămâne activ pe tot parcursul vieții și celulele determină aleatoriu care cromozom X va rămâne activ. Dacă celulele au o genă mutantă activă mai des decât gena normală, simptomele sindromului Rett vor fi mai severe. Acest proces aleatoriu permite majorității femeilor cu sindrom Rett să supraviețuiască copilăriei.
Deoarece majoritatea băieților au un singur cromozom X, atunci când această genă este mutată pentru a provoca sindromul Rett efectele dăunătoare nu sunt atenuate de prezența unui al doilea , cromozomul X normal. Drept urmare, mulți bărbați cu sindrom Rett sunt încă născuți sau nu trăiesc în copilărie. 6,9
Unii băieți cu sindrom Rett trăiesc, însă, din trecut, probabil din unul dintre cele trei motive:
- Mozaicismul (pronunțat moh-ZEY-uh-siz-uhm), o afecțiune în care celulele individuale din aceeași persoană au o structură genetică diferită. Aceasta înseamnă că unele dintre genele cromozomului X din corpul unui băiat au mutația Rett, iar unele gene nu au mutația. Când un procent mai mic de gene prezintă mutația sindromului Rett, simptomele nu sunt la fel de severe.
- Un băiat poate avea doi cromozomi X și un cromozom Y (sindromul Klinefelter). Doar un singur cromozom X va fi activ în fiecare celulă, deci dacă un X are o mutație în MECP2, severitatea simptomelor va depinde de modul în care multe celule au mutantul X activ în organism.
- Mutația genetică este mai puțin severă decât cea a altor forme de mutații ale sindromului Rett.9
Duplicarea Gena MECP2 poate apărea la băieți și afectează funcția intelectuală și fizică.