Neurofibromatoza tip 1 (NF1) și tipul 2 (NF2) sunt tulburări neurocutane moștenite ca sindroame genetice autosomale dominante. Transmiterea genetică dominantă autosomală indică faptul că este necesară o copie a genei modificate pentru exprimarea fenotipică. Sindroamele autozomale dominante se caracterizează printr-o rată ridicată de schimbare mutațională care apare pentru prima dată la un individ. NF1 și NF2 diferă în ceea ce privește vârsta lor de debut clinic, manifestările clinice, loci genetici și produse proteice genetice; în ambele condiții, totuși, produsele genetice modificate au un rol important în dereglarea supresiei tumorale. Acest articol se concentrează asupra geneticii NF1 și NF2.
Neurofibromatoza tip 1
Neurofibromatoza tip 1 (NF1), cunoscută și sub numele de neurofibromatoză periferică sau boala von Recklinghausen, este o genetică autosomală dominantă afecțiune cauzată de o mutație sau o ștergere a genei NF1. O singură copie a unei gene mutate sau șterse NF1 este necesară pentru a afecta o persoană. Descendenții unei persoane afectate prezintă un risc de 50% de a moșteni gena NF1 modificată; cu toate acestea, fenotipul indivizilor cu NF1 este foarte variabil, chiar și în rândul membrilor familiei înrudiți genetic.
Produsul genei NF1 este o proteină citoplasmatică numită neurofibromină 1, care pare să aibă funcții diverse în multe țesuturi diferite. Deși nu sunt cunoscute toate aspectele funcționale ale neurofibrominei 1, acesta activează ras-GTPase. Ras-GTPase face parte dintr-o familie de proteine înrudite care sunt exprimate universal în celule și sunt implicate în transducția semnalului celular. Un efect în cascadă apare atunci când ras-GTPase este „pornită” de semnalele primite, ducând la activarea altor proteine, care, la rândul lor, activează gene responsabile de creșterea și diferențierea celulelor.
Mutațiile genelor ras pot determina activarea permanentă a proteinelor ras. Semnalizarea neintenționată și hiperactivă în interiorul celulelor are loc în ciuda lipsei semnalelor de intrare programate. În consecință, semnalizarea hiperactivă a ras-GTPază duce la creșterea tumorii. Conexiunea neurofibromină 1 / ras-GTPază are rol în controlul proliferării celulare și în suprimarea creșterii excesive a celulelor.
Fenotipul NF1 rezultă din mutațiile pierderii funcției genei NF1 și, prin urmare, din absența neurofibrominei 1. Această mutație genetică este înnăscut, iar simptomele clinice apar la începutul vieții și continuă de-a lungul multor ani.
Gena NF1 este localizată citogenetic pe brațul lung (q) al cromozomului 17, la banda 11.2 (17q11.2). Peste 1000 de variante alelice patogene ale th Gena e a fost identificată. Dintre aceste variante, multe sunt unice pentru o familie. Mutațiile care au fost observate în gena NF1 includ mutații stop, substituții de aminoacizi, inserții, deleții (parțiale sau integrale) și rearanjări cromozomiale brute. Majoritatea variantelor implică trunchierea considerabilă a neurofibrominei 1, adesea datorită alterării splicingului acidului ribonucleic mesager (ARNm). Pacienții cu NF1 care au o deleție completă a genei NF1 (aproximativ 4-5% dintre indivizii cu NF1) par să dezvolte un fenotip mai sever decât pacienții cu o deleție parțială a genei.
Mutațiile de novo provoacă până la 50% din cazurile noi de NF1. Locusul genei NF1 are o rată de mutație spontană mai mare decât majoritatea loci genetice. De obicei, loci genetici conțin zeci de mii de perechi de baze; gena NF1 are un locus foarte mare (aproximativ 350.000 de perechi de baze, sau 350 kilobaze), care poate explica cazurile de novo observate.
Fenotipul NF1 este extrem de penetrant (adică, aproape toți indivizii cu mutație genică NF1 au unele trăsături fenotipice ale sindromului). Există o gamă largă de expresii și în rândul persoanelor diagnosticate cu NF1 (adică, există diferite grade de severitate clinică, cu diferențe observate chiar și în cadrul aceleiași familii).
Având în vedere caracter penetrant al NF1, indivizii care au o genă NF1 modificată vor prezenta în cele din urmă unele caracteristici clinice ale acestui sindrom neurocutanat și prezintă un risc crescut de a dezvolta tumori benigne și / sau maligne. Tumorile benigne observate la persoanele cu NF1 includ neurofibroame cutanate, neurofibroame plexiforme și glioame ale nervului optic. Tumorile învelișului nervului periferic sunt neoplasme maligne frecvente care apar la pacienții cu NFI, fiind observate în 10% din cazuri.
Clonarea genică a permis dezvoltarea modelelor de cercetare la șoareci și pești zebră cu mutații ale liniei germinale NF1. Această faptă de inginerie genetică poate îmbunătăți în cele din urmă cunoașterea patogenezei NF1, precum și poate genera tratamente pentru boală.
O „neurofibromatoză ușoară”, adică un sindrom asemănător NF1 cauzat de o mutație a genei SPRED1, a fost raportat la un grup mic de indivizi.Gena SPRED1 este localizată citogenetic pe brațul lung (q) al cromozomului 15 (15q13.2). Persoanele cu acest sindrom nu au NF1, dar au în schimb o tulburare genetică distinctă, sindromul Legius. Aproximativ 5% dintre pacienții cu un fenotip asemănător NF1 fără mutația genei identificate NF1 au sindromul Legius.
Gena SPRED1 codifică proteina Spred-1. Acest produs genetic ajută la reglarea căii de semnalizare ras / MAPK, care are roluri în proliferarea și diferențierea celulară, mișcarea celulară și apoptoza (moartea celulară programată). Deoarece există suprapunere fenotipică cu NF1, pacienții pot fi diagnosticați inițial cu NF1 pe baza constatărilor cutanate, cum ar fi mai multe pete de café-la-lait și pistrui axilari și / sau inghinali. Cu toate acestea, persoanele cu sindrom Legius nu dezvoltă neurofibroame cutanate multiple sau glioame optice, deoarece, spre deosebire de NF1, manifestările tumorigenice sunt absente în acest sindrom.
Un studiu realizat de Santoro și colab. a indicat faptul că polimorfismul rs35857561 din MRVI1 poate lăsa pacienții europeni cu NF1 susceptibili la dezvoltarea sindromului moyamoya. În studiu, secvențierea întregului exom a fost efectuată pe două familii, ambele cu origini europene (ascendențe italiene și germane), alese deoarece membrii familiei au fost diagnosticați cu NF1 complicat cu moyamoya. Obiectivul a fost identificarea posibililor modificatori genetici independenți de locusul NF1 care pot fi asociați cu patogeneza sindromului moyamoya. Autorii au stabilit că substituția p.P186S (rs35857561) în MRVI1 s-a separat cu sindromul moyamoya în ambele familii și poate fi un factor de susceptibilitate genetică pentru sindrom.
Neurofibromatoza tip 2
Neurofibromatoza tip 2 (NF2), numită și neurofibromatoză acustică bilaterală sau neurofibromatoză centrală, este un sindrom genetic autosomal dominant cauzat de o mutație în sau o ștergere a genei NF2. Gena NF2 codifică proteina citoscheletală neurofibromină 2 și este localizată citogenetic pe brațul lung (q) al cromozomului 22, la banda 12.2 (22q12.2). O singură copie a unei gene mutante NF2 este necesară pentru a afecta o persoană. Ca și în cazul NF1, descendenții unei persoane cu NF2 prezintă un risc de 50% de a moșteni gena modificată. O mutație de novo apare la aproximativ 50% dintre indivizii cu NF2; mozaicismul somatic se observă în 25-30% din aceste cazuri de novo.
NF2 este caracterizat de schwanoame vestibulare (numite și neurome acustice), care sunt tumori benigne, cu creștere lentă, ale celui de-al optulea nerv cranian. Apar, de asemenea, meningioame, ependimoame și schwanoame ale altor nervi cranieni și periferici. Astrocitoamele maligne sunt foarte rare, dar au fost raportate. NF2 este considerată o boală cu debut la adulți, deoarece vârsta la debutul simptomelor este cuprinsă între 18 și 24 de ani. Prezentarea semnelor la persoanele tinere cu NF2 poate include opacități ale lentilei subcapsulare posterioare și / sau cataractă. Cu toate acestea, până la vârsta de 30 de ani, aproape toți indivizii cu NF2 dezvoltă schwanoame vestibulare bilaterale.
Penetranța completă și expresia variabilă caracterizează NF2. Dimensiunea, localizarea și numărul tumorii diferă în funcție de persoanele afectate. Deși aceste tumori sunt benigne, localizarea și multiplicitatea lor anatomică determină morbiditate semnificativă și mortalitate precoce; speranța medie de viață în rândul persoanelor cu NF2 este de 36 de ani.
Neurofibromina 2 este, de asemenea, numită merlin (proteină moesin-ezrin-radixină – asemănătoare), pentru a denota asemănarea sa cu proteinele asociate cito-scheletului. Numele schwannomin a fost, de asemenea, propus, pentru a recunoaște rolul neurofibrominei 2 în prevenirea formării schwannomului. Merlinul este esențial pentru reglarea inhibării proliferării celulare dependente de contact. Funcționează la interfața de adeziune celulă-celulă, în semnalizarea transmembranară și în citoscheletul de actină. Merlin este, de asemenea, o proteină supresoare tumorală. Este exprimat predominant în neuroni, celule Schwann, oligodendrocite și leucocite.
Aproximativ 90% din mutațiile genei NF2 au ca rezultat un produs proteic compromis. În această situație, merlinul nefuncțional nu poate preveni creșterea tumorii, permițând celulelor, în special celulelor Schwann, să se înmulțească rapid și necontrolat. Prin urmare, este de înțeles că schwanoamele vestibulare sunt cele mai frecvente tumori benigne diagnosticate la persoanele cu NF2.
Un studiu realizat de Pemov și colab a indicat faptul că în NF2, inițierea meningioamelor coloanei vertebrale și craniene este condusă în principal, sau poate exclusiv, de inactivarea somatică a genei NF2 și acea acumulare de variante ale numărului de copii, mai degrabă decât de mutații punctiforme, duce probabil la progresia acestor tumori.
NF2 este un diagnostic clinic. La pacienții afectați care au un istoric familial pozitiv, mutația genei NF2 poate fi găsită prin analiza secvenței sau scanarea mutației și prin testarea duplicării / ștergerii.Testarea prenatală poate fi efectuată la sarcinile în care descendenții prezintă un risc crescut de NF2, dacă se cunoaște mutația specifică familiei care cauzează boala sau dacă s-a efectuat o analiză a legăturii la membrii familiei înrudiți genetic.