Lamotrigina revine după o erupție pe piele. Un studiu combinat al cazurilor deschise și o meta-analiză | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Ediția în limba engleză)

Introducere

Lamotrigina reprezintă o opțiune valabilă în tratarea tulburării bipolare.1 Pacienți cu tulburare bipolară își petrec aproape 40% din viață într-o fază depresivă și cele mai importante efecte ale lamotriginei constau în prevenirea depresiei bipolare.2 Alte avantaje ale lamotriginei includ toleranța sa bună, profilul cognitiv favorabil și aderența pacientului.3 Acest profil este deosebit de util pentru pacienți bipolari, având în vedere rata scăzută de aderență la tratament.4 Cu toate acestea, utilizarea sa a fost limitată din cauza riscului de reacții dermatologice potențial grave, în principal sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică.5 Factorii de risc cunoscuți pentru acest tip de reacție includ creșterea rapidă a dozei, utilizarea concomitentă a acidului valproic, antecedente de erupții cutanate asociate cu anticonvulsivante, a fi de sex feminin și a fi mai mici de 13 ani.6,7 Când este introdus cu creșterea graduală standard i n dozare, rata reacțiilor cutanate severe cu lamotrigină a scăzut de la 1% la 0,1-0,01% .8 Cu toate acestea, rata reacțiilor cutanate benigne nu s-a modificat, rămânând între 8% și 11% .9 erupția cutanată este o problemă pentru clinicieni, care au la dispoziție puține alternative terapeutice care sunt eficiente cu depresia bipolară. Pentru a evita această reacție adversă, au fost identificate o serie de măsuri de precauție pentru pacienții care încep tratamentul cu lamotrigină, 10 fără a fi în măsură să reducă rata de apariție, așa cum se arată într-un studiu randomizat recent.11 Reinstalarea tratamentului cu lamotrigină cu o titrare mai lentă este o strategie utilizată în mod obișnuit atunci când apare o erupție cutanată. Acest lucru începe de obicei cu 5 mg / zi, atâta timp cât utilizarea acestuia este justificată clinic. Cu toate acestea, nu există studii la scară largă care să identifice markeri specifici și fiabili, care ar face posibilă prezicerea eșecului sau succesului acestei strategii în avans. În studiul de față, au fost detaliați unii markeri care prezic evenimente adverse la reinstaurarea tratamentului cu lamotrigină după apariția unei erupții cutanate. Acest lucru a fost realizat printr-un studiu al cazurilor deschise și o revizuire a literaturii existente.

MethodCase series

După o perioadă de spălare de 5 perioade de înjumătățire cu orice medicament psihotrop anterior luat de participant, tratamentul cu lamotrigină a fost început pentru a evalua eficacitatea și tolerabilitatea acesteia în tratarea tulburărilor bipolare de tip I și II. Participanții au avut vârste cuprinse între 18 și 57 de ani și au respectat criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tip I și II. În plus, au fost într-o fază depresivă sau mixtă a tulburării lor. Tulburarea a fost confirmată folosind interviul clinic DSM-IV. Pacienții au avut o valoare ≥20 pe scala de evaluare Hamilton pentru depresie (17 itemi) 12 și o valoare ≤12 pe scara de evaluare Young Mania.13 Criteriile de excludere includeau un alt diagnostic de axă I, prezența unui episod depresiv major de 12 luni, consumul de substanțe sau tulburarea de dependență (DSM-IV) (cu excepția nicotinei) sau o altă boală medicală semnificativă clinic. Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică și realizat în conformitate cu standardele de bună practică clinică. Consimțământul informat a fost obținut de la fiecare subiect înainte de includerea sa în studiu.

Ingerarea benzodiazepinelor nu a fost permisă în timpul perioadei de spălare. Pacienții cu tulburare bipolară care au dezvoltat o erupție cutanată în termen de 4 luni de la începerea tratamentului cu lamotrigină au fost identificați prospectiv în cursul anului 2010 într-o secție de psihiatrie ambulatorie. Pentru a evalua intensitatea erupției cutanate, a fost utilizată o scară de 5 puncte, bazată pe intensitatea și locația focarului (Tabelul 1) .14

În Fig. 1, există câteva exemple de leziuni cutanate conform severitatea lor.În fiecare caz, severitatea focarului a fost contrastată cu beneficiul potențial al lamotriginei. Consimțământul informat a fost obținut de la fiecare dintre pacienții considerați adecvați pentru reintegrarea lamotriginei. Cazurile de leziuni de gradul 3-5 au fost excluse datorită posibilității de a dezvolta sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică. În cazul leziunilor benigne (gradul 1), s-a încercat îmbunătățirea erupției cutanate prin reducerea dozei de lamotrigină. Dacă nu a existat nicio îmbunătățire, medicamentul a fost întrerupt și s-a sugerat posibilitatea reinstaurării tratamentului ulterior. Trebuiau să treacă cel puțin 2 săptămâni după ameliorarea erupției cutanate înainte de a reîncerca tratamentul. În acest moment, tratamentul a început cu o doză de lamotrigină de 5 mg pe zi sau 5 mg la fiecare două zile pentru pacienții cu tratament concomitent cu acid valproic. Doza zilnică a fost crescută cu 5 mg la fiecare 2 săptămâni până când s-a atins o doză de 25 mg / zi, moment în care titrarea va continua conform instrucțiunilor producătorului.15 Un pacient nu a urmat corect planul de reintegrare a tratamentului (titrarea este mai rapidă decât cea indicată) ; cu toate acestea, acest pacient a fost inclus în analiză. Pentru a analiza îmbunătățirea cu lamotrigină, a fost utilizată scara Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I ).16

Revizuirea literaturii referitoare la studii sau studii de recompunere a lamotriginei

S-a efectuat o căutare a Medline folosind cuvintele cheie „lamotrigină” și „erupție cutanată” (n = 240). titrarea dozei decât în inițială plan (n = 8). În plus, referințele din studiile indicate au fost revizuite (n = 4). Datele extrase din publicațiile menționate au fost evaluate, iar focarele au fost clasificate în funcție de scara din Tabelul 1. Datele obținute din această revizuire a literaturii au fost combinate cu seria de cazuri curentă pentru a forma o meta-analiză. O analiză post hoc a fost efectuată pentru a evalua dacă riscul unei erupții cutanate la reinstaurarea tratamentului cu lamotrigină după un focar a fost asociat cu severitatea focarului sau cu intervalul dintre focarul inițial și rechallenge.

ResultsCase series

Dintre cei 80 de pacienți tratați cu lamotrigină pentru tulburare bipolară de tip I sau II, 15 (18,75%) au dezvoltat o erupție cutanată în decurs de 2 luni după tratament; 10 dintre acești pacienți au fost supuși unei reconsiderări cu lamotrigină. Reconsiderarea a prezentat rezultate adverse la 2 pacienți: 1 a dezvoltat o erupție cutanată severă de gradul 4, iar cealaltă a dezvoltat o erupție cutanată de gradul 3. Niciun pacient nu a dezvoltat sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică în timpul tratamentului inițial sau rechalarea lamotriginei (Tabelul 2).

Cei 5 pacienți care nu au fost supuși unei recidive de lamotrigină recuperate spontan de la erupție după ce doza lor a fost redusă (n = 1), după ce au fost trecuți la un alt medicament (n = 2) sau după ce au refuzat să continue tratament (n = 1). Severitatea erupției cutanate la pacienții cărora li s-a efectuat recalificarea a oscilat între clasele 1 și 2 (medie = 1,75). Cei 2 pacienți cărora li s-a făcut reconsiderare cu rezultate adverse au avut o erupție cutanată de gradul 3. Mai mult, după reconsiderare, au prezentat din nou erupții cutanate cu vezicule potențiale grave pe spate și față, pe lângă febră, eozinofilie și vezicule mucoase în cavitatea bucală, care s-au calmat după tratamentul cu corticosteroizi și întreruperea lamotriginei. Dintre pacienții cărora li s-a făcut reconsiderare, 37,5% au raportat îmbunătățiri ulterior. Acești pacienți au obținut, de asemenea, rezultate de 1 și 2 (îmbunătățire și multă ameliorare) în raport cu linia de bază după reconsiderarea lamotriginei în meta-analiză.

Am recuperat 69 de cazuri extrase din cele 12 publicații în care o recalificare a lamotriginei a fost efectuată în urma unei erupții cutanate (Tabelul 3) .17-22

În 18% din cazuri, a apărut o reacție cutanată după restabilirea tratamentului. Întreruperea rezolvării acestor reacții, dar nu au fost raportate reacții grave de gradul 4 sau 5 care să sugereze sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică. Majoritatea au fost cazuri retrospective sau prospective, în timp ce 4 dintre ele au fost studii cu un singur caz.19,21,23,24 În 30% din cazuri, lamotrigina a fost reintrodusă la o doză mai mare de 5 mg / zi, din cauza valorilor inițial ridicate în doze inițiale de peste 200 mg / zi în prima săptămână. Rata rezultatelor pozitive în aceste cazuri nu a diferit de cea constatată în rechalarea cu 5 mg / zi (83% vs 89% respectiv). Relația dintre riscul unei erupții cutanate în timpul rechalării și intervalul de așteptare, precum și cea dintre risc și severitatea erupției inițiale, a fost studiată cu o analiză post hoc. Aceasta a inclus cazuri publicate anterior, care au fost adecvate pentru analiză, obținute din analiza literaturii (n = 26 pentru severitate, n = 48 pentru interval). Rata rezultatelor pozitive pentru rechalare după o erupție benignă (gradul 1) a fost de 100%. Pentru erupțiile cutanate de gradul 2 și 3, ratele de recidivă au fost similare (31,25%, respectiv 33,3%). O erupție cutanată inițială de gradul 3 a avut o rată de recidivă de 66,7% (Tabelul 4).

Cele 2 cazuri actuale care au suferit recalificare după o erupție cutanată de gradul 3 nu au prezentat o evoluție favorabilă. În schimb, a apărut o erupție cutanată mai severă cu vezicule pe spate, față și în cavitatea bucală, care a scăzut după ce cei 2 pacienți au întrerupt tratamentul.

În ceea ce privește asocierea dintre recidiva erupției cutanate în timpul rechalării și intervalul dintre întreruperea tratamentului și restabilirea tratamentului cu lamotrigină, rezultatele au indicat faptul că cu cât intervalul este mai scurt, cu atât este mai mare riscul de recidivă (Fig. 2).Acest efect a devenit deosebit de semnificativ atunci când lamotrigina a fost reintrodusă în mai puțin de 2 săptămâni, comparativ cu reintegrarea după 4 săptămâni (46% vs 2%, P = .001) (Tabelul 5).

Discuție

Rezultatele prezentului studiu au susținut ideea titrării reconsiderării lamotriginei după o erupție cutanată, utilizând doze mai mici. În cazul reacțiilor cutanate de gradul 1, ultima doză ar putea fi redusă cu 25-50 mg, cu monitorizare până când erupția cutanată a dispărut. Ulterior, titrarea ar putea continua cu creșterea dozelor până la stabilizarea clinică. Dacă erupția nu a dispărut, puteți întrerupe lamotrigina și retitrați doza într-un ritm mai lent, după un interval de 4-6 săptămâni, fără apariția erupțiilor cutanate. În cazul erupțiilor cutanate de gradul 2, puteți urma planul anterior cu precauții mai mari privind persistența unei reacții cutanate. Pentru erupții cutanate mai severe (cum ar fi gradul 3 sau 4), nu este recomandată rechalarea, așa cum sa demonstrat în cazurile celor 2 pacienți din prezentul studiu cu dezvoltare slabă. Analizele post hoc au sugerat că așteptarea la 4-6 săptămâni după ameliorarea erupției cutanate, înainte de restabilirea tratamentului cu lamotrigină, este o opțiune care oferă mai multă siguranță în comparație cu rapoartele mai puțin conservatoare. ar putea opta pentru combinarea lamotriginei cu riluzol23 sau cu valproat.19,25 Riluzolul și lamotrigina inhibă glutamatul prin blocarea canalelor de sodiu. Primul a fost studiat în depresie rezistentă și ca înlocuitor al lamotriginei după o erupție cutanată severă. Combinația de lamotrigină și un inhibitor enzimatic face posibilă reducerea nivelurilor de lamotrigină, păstrându-și în același timp eficacitatea terapeutică. O altă alternativă care ar putea fi utilizată înainte de întreruperea tratamentului cu lamotrigină în cazul unei erupții cutanate este de a consulta un dermatolog cu experiență în acest tip de focar, după un interval rezonabil de 48-72h. Cu toate acestea, dacă consultația este întârziată și mai mult, pacientul riscă să agraveze leziunile erupției cutanate. În acest moment, se recomandă ca pacientul să recurgă la celelalte alternative, cum ar fi restabilirea tratamentului la o doză mai mică sau întreruperea tratamentului și restabilirea acestuia 2-4 săptămâni mai târziu. În ceea ce privește tratamentul erupțiilor cutanate cu corticosteroizi, acestea pot agrava starea depresivă sau mixtă a tulburării bipolare, făcând astfel recomandabilă evitarea lor cât mai mult posibil.26

Dezvăluiri etice

Protejarea oamenilor și animalelor. Autorii declară că procedurile urmate sunt conforme cu standardele etice ale comitetului responsabil de experimentare umană și sunt în conformitate cu confidențialitatea Asociației Medicale Mondiale și a Declarației de la Helsinki. Autorii declară că au respectat protocoalele centrului lor de lucru cu privire la publicarea datelor despre pacienți și că toți pacienții incluși în studiu au primit suficiente informații și și-au dat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu. Dreptul la confidențialitate și consimțământul informat. Autorii declară că nu apar date despre pacienți în acest articol.

Conflict de interese

Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat.