Lovastatin (Română)

Compactina și lovastatina, produse naturale cu un puternic efect inhibitor asupra HMG-CoA reductazei, au fost descoperite în anii 1970 și luate în dezvoltarea clinică ca potențiale medicamente pentru scăderea colesterolului LDL .

În 1982, au fost efectuate câteva investigații clinice la scară mică despre lovastatină, un produs natural derivat din polichide izolat din Aspergillus terreus, la pacienții cu risc foarte mare, în care s-au observat reduceri dramatice ale colesterolului LDL, cu foarte puține efecte adverse. După ce studiile suplimentare privind siguranța animalelor cu lovastatină nu au evidențiat nicio toxicitate de tipul considerat a fi asociat cu compactina, studiile clinice au continuat. Tolerabilitatea observată a continuat să fie excelentă, iar lovastatina a fost aprobată de FDA din SUA în 1987. A fost prima statină aprobată de FDA.

În 1998, FDA a interzis vânzarea suplimentelor alimentare derivate din orez de drojdie roșie, care conține în mod natural lovastatină, susținând că produsele care conțin agenți eliberate pe bază de rețetă necesită aprobarea medicamentelor. Judecătorul Dale A. Kimball de la Curtea Districtuală a Statelor Unite pentru Districtul Utah, a acceptat o moțiune a producătorului lui Cholestin, Pharmanex, potrivit căreia interdicția agenției era ilegală în conformitate cu Legea privind sănătatea și educația suplimentului dietetic din 1994 deoarece produsul a fost comercializat ca supliment alimentar, nu ca medicament.

Obiectivul este scăderea nivelului excesiv de colesterol la o cantitate compatibilă cu menținerea funcției normale a corpului. Colesterolul este biosintetizat într-o serie de peste 25 de reacții enzimatice separate care implică inițial trei condensări succesive ale unităților acetil-CoA pentru a forma compusul cu șase carbon 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Acesta este redus la mevalonat și apoi transformat într-o serie de reacții la izoprenii care sunt elemente de bază ale squalenului, precursorul imediat al sterolilor, care ciclizează la lanosterol (un sterol metilat) și este metabolizat în continuare la colesterol. O serie de încercări timpurii de a bloca sinteza colesterolului au dus la agenți care au inhibat târziu în calea biosintetică între lanosterol și colesterol. O etapă majoră de limitare a ratei în cale este la nivelul enzimei microsomale care catalizează conversia HMG CoA în acid mevalonic și care a fost considerată o țintă principală pentru intervenția farmacologică de câțiva ani.

HMG CoA reductaza apare devreme în calea biosintetică și se numără printre primii pași angajați în formularea colesterolului. Inhibarea acestei enzime ar putea duce la acumularea de HMG CoA, un intermediar solubil în apă, care este, apoi, capabil să fie ușor metabolizat în molecule mai simple. Această inhibare a reductazei ar conduce la acumularea de intermediari lipofilici cu un inel sterol formal.

Lovastatina a fost primul inhibitor specific al HMG CoA reductazei care a primit aprobarea pentru tratamentul hipercolesterolemiei. Prima descoperire în eforturile de a găsi un inhibitor puternic, specific, competitiv al HMG CoA reductazei a avut loc în 1976, când Endo și colab. a raportat descoperirea mevastatinei, un metabolit fungic extrem de funcționalizat, izolat din culturile de Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

Biosinteza lovastatinei are loc printr-o cale iterativă de tip polietid sintază (PKS). Cele șase gene care codifică enzime care sunt esențiale pentru biosinteza lovastatinei sunt lovB, lovC, lovA, lovD, lovG și lovF. Sinteza dihidromonacolinei L necesită un total de 9-malonil Coa. Se continuă pe calea PKS până ajunge la (E) o hexaketidă, unde suferă o cicloadiție Diels-Alder pentru a forma inelele topite. După ciclizare continuă prin calea PKS până ajunge la (I) o nonacetidă, care apoi suferă eliberarea din LovB prin tioesterază codificată de LovG. Dihidromaconacolina L, (J), apoi suferă oxidare și deshidratare printr-o citocrom P450 oxigenază codificată de LovA pentru a obține monacolin J, (L).

Domeniul MT de la lovB este activ în conversia lui (B) în (C) atunci când transferă o grupare metil de la S-adenozil-L-metionină (SAM) la tetraketidă (C). Datorită faptului că LovB conține un domeniu ER inactiv, LovC este necesar la pași specifici pentru a obține produse complet reduse. Organizarea domeniului LovB, LovC, LovG și LovF este prezentată în Figura 2. Domeniul ER inactiv al lovB este prezentat cu un oval și unde LovC acționează în trans către LovB este prezentat cu o casetă roșie.

Într-o cale paralelă, lanțul lateral diketidic al lovastatinei este sintetizat de o altă enzimă de polietidă sintetază de tip I foarte reductivă codificată de LovF. În cele din urmă, lanțul lateral, 2-metilbutiratul (M) este atașat covalent la gruparea C-8 hidroxi a monacolinei J (L) printr-o transesterază codificată de LovD pentru a forma lovastatină.

Sinteza totală Editare

O mare parte a muncii în sinteza lovastatinei a fost realizată de M. Hirama în anii 1980. Hirama a sintetizat compactina și a folosit unul dintre intermediari pentru a urma o cale diferită pentru a ajunge la lovastatină. Secvența sintetică este prezentată în schemele de mai jos. Γ-lactona a fost sintetizată utilizând metodologia Yamada începând cu acid glutamic. Deschiderea lactonei s-a făcut folosind metoxid de litiu în metanol și apoi sililare pentru a da un amestec separabil de lactonă inițială și silil eter. Silileterul pe hidrogenoliză urmat de oxidarea Collins a dat aldehida. Prepararea stereoselectivă a dienei (E, E) a fost realizată prin adăugarea de anion trans-crotil fenil sulfonă, urmată de stingerea cu Ac2O și eliminarea ulterioară reductivă a acetatului de sulfonă. Condensarea acestuia cu anion litiu de dimetil metilfosfonat a dat compusul 1. Compusul 2 a fost sintetizat așa cum se arată în schema din procedura sintetică. Compușii 1 și 2 au fost apoi combinați împreună utilizând 1,3 echiv hidrură de sodiu în THF urmată de reflux în clorobenzen timp de 82 de ore sub azot pentru a obține enona 3.

Au fost utilizate reacții organice simple pentru a ajunge la lovastatină, așa cum se arată în schema.

• Calea biosintetică a colesterolului

• Reacție HMG CoA reductază

• Biosinteza utilizând ciclarea catalizată de Diels-Alder

• Biosinteză utilizând aciltransferază specifică în general

• Sinteza compușilor 1 și 2

• Sinteza completă a lovastatinei