Wilson în 2003
ariera de actorie a lui Wilson a început cu rolul principal în scurtmetrajul Bottle Rocket în 1994, care a fost co-scris de fratele său mai mare Owen și regizorul Wes Anderson. A fost refăcut ca lung metraj în 1996. După ce s-a mutat în La Hollywood împreună cu cei doi frați ai săi, a fost distribuit alături de Calista Flockhart în Telling Lies in America și a făcut o apariție cameo în filmul din filmul Scream 2, ambii în 1997. Wilson a filmat filme romantice spate în spate în 1998 , alături de Drew Barrymore, Best Men, despre un grup de prieteni care trag un hoț în drumul spre o nuntă și Home Fries, care este despre doi frați interesați de aceeași femeie din motive diferite. El a interpretat rolul unui doctor al unui profesor de școală. în Rushmore (lansat și în 1998) regizat de Anderson și co-scris de fratele său Owen.
În 1999, Blue Streak a fost lansat cu Wilson în rolul detectivului Carlson. mai târziu a jucat alături de Reese Witherspoon în comedia din 2001 Legally Blonde. A fost urmat de Old School și The Royal Tenenbaums. Wilson a mai jucat un rol în „70s Show”, în timp ce fratele mai mare al lui Michael Kelso, Casey Kelso, a apărut sporadic din 2002 până în 2005.
În 2006, Wilson a jucat în Idiocracy, o comedie distopică în regia lui Mike Judge. Wilson a interpretat un soldat obișnuit ales pentru un proiect de criogenie. Se trezește după sute de ani într-o America care este semnificativ mai puțin inteligentă.
La începutul anului 2007, Wilson a jucat alături de Kate Beckinsale în thrillerul Vacancy. În iulie 2007, a lucrat la Henry Poole is Here în La Mirada, California, care a fost lansat în 2008. A jucat și în Blonde Ambition, care este considerat un film genial și cult pentru scrierea sa și tipurile de referințe pe care le conține. A jucat în filmul Tenure în 2009. În 2010, a apărut în filmele Death at a Funeral and Middle Men. Din 2011 până în 2013 a jucat în serialul TV HBO Enlightened.
Wilson și fratele Owen au scris împreună un film biografic Wright Brothers, în care intenționează să joace și el.