Publicat: mai 1999
Medicamente antireumatice (DMARD) modificatoare de boală pentru Artrita reumatoidă: beneficii și riscuri
Actualizarea prescriptorului 18: 4-12
mai 1999
Dr. Andrew Harrison, reumatolog, lector superior în medicină, Wellington School of Medicine, Noua Zeelandă
Reumatologii și medicii generaliști au o responsabilitate comună pentru îngrijirea pacienților cu poliartrită reumatoidă (RA) care iau medicamente antireumatice (DMARD) care modifică boala. Evaluarea de către un reumatolog este recomandată în termen de 3 luni de la apariția simptomelor RA de către pacient. Deoarece DMARD-urile pot fi toxice, trebuie efectuată o analiză risc / beneficiu înainte de începerea terapiei. O meta-analiză a arătat că metotrexatul și sulfazalazina au o eficacitate relativ ridicată și o toxicitate scăzută, antimalarialele au o eficacitate moderată și o toxicitate scăzută, iar aurul intramuscular are o eficacitate moderată, dar o toxicitate relativ ridicată. Practica actuală favorizează utilizarea metotrexatului, sulfazalazinei și hidroxiclorochinei (administrate ca monoterapie sau în combinație) față de alți agenți precum d-penicilamină, azatioprină și săruri de aur.
Metotrexat: Efecte adverse – greață & stomatită (frecventă), supresia măduvei osoase, boală hepatică & pneumonită interstițială (mai rară, dar potențial gravă). Monitorizare – CXR inițială, CBC, LFT și creatinină serică, repetați CBC, LFT și creatinină serică la fiecare 4-8 săptămâni.
Sulfazalazină: Efecte adverse – greață, erupții cutanate, sindrom Stevens-Johnson, neutropenie (2%) & anemie aplastică. Monitorizare – linie de bază CBC & LFT-uri. Repetați CBC la fiecare 2-4 săptămâni pentru primele trei luni, apoi la fiecare trei luni.
Hidroxiclorochină: Efecte adverse – greață, erupții cutanate, supresia măduvei osoase, agranulocitoză, anemie aplastică și leziuni ale corneei și ale retinei la doze mai mari. Monitorizare – creatina serică inițială. Revizuire de rutină de către un oftalmolog la fiecare 6-12 luni la cei care iau > 6,5 mg / kg / zi și / sau vârstnici, cei cu insuficiență renală sau durata tratamentului mai mare de 10 ani .
Prezicerea rezultatului RA important pentru un management optim
Beneficiile includ suprimarea inflamației & reducerea la minimum a pierderii funcției
Medicamente individuale: beneficii și riscuri
Sulfazalazină, metotrexat, anti-malarice, compuși aurii, azatioprină, D-penicilamină, ciclosporină A, Eficacitate și toxicitate relativă a DMARD, strategii de tratament și terapie combinată > Concluzie
Acest articol analizează beneficiile și riscurile medicamentelor antireumatice modificatoare de boală (DMARD) luate pentru artrita reumatoidă (RA). În timp ce reumatologii inițiază terapia DMARD, medicii generaliști trebuie să fie conștienți de reacțiile adverse potențiale și să împărtășească responsabilitatea monitorizării pacienților.
Prezicerea rezultatului RA important pentru un management optim
RA este o eterogenă boala care poate avea o evoluție benignă, cu o pierdere mică sau nulă a funcției pe termen lung, sau la cealaltă extremă, poate duce la morbiditate gravă, cu pierderea rapidă a funcției. RA determină o creștere a mortalității. În general, supraviețuirea de la debutul RA este similară cu boala coronariană și limfomul Hodgkin.1 Deoarece tendința de distrugere a articulațiilor este cea mai mare în stadiile incipiente ale bolii2, este de dorit să începeți tratamentul cât mai devreme posibil. Pe de altă parte, expunerea inutilă a pacienților cu probabilitatea unui rezultat mai benign la riscurile terapiei cu DMARD ar trebui, dacă este posibil, evitată.
Pentru a optimiza intensitatea tratamentului pe baza rezultatul probabil al individului, deciziile de prescriere ar trebui să ia în considerare o evaluare a predictorilor de rezultat.2 Au fost identificați numeroși predictori de rezultat advers în RA, inclusiv markeri mari ai activității bolii, seropozitivitate pentru factorul reumatoid, prezența unui epitop împărtășit de HLA DR1 și DR4, stare funcțională slabă și anomalii radiografice.3 Profilul de risc al individului pentru rezultatul advers este, de asemenea, valoros pentru a decide cine primește terapie cu toxicitate scăzută în scopul ameliorării simptomatice și cine este tratat agresiv cu un regim de combinație potențial toxic de unul sau mai multe DMARD, corticosteroizi și AINS. Această decizie este cel mai bine lăsată reumatologului. Deoarece potențialul de deteriorare este cel mai mare în stadiile incipiente ale bolii, se recomandă ca toți pacienții cu suspiciune de RA să fie îndrumați către un reumatolog pentru evaluare în termen de trei luni de la apariția primelor simptome.
Beneficiile includ suprimarea inflamației & minimizarea pierderii funcției
Valoarea unui DMARD este măsurată prin capacitatea sa de a suprima activitatea inflamatorie pe o perioadă lungă de timp, îmbunătățind astfel funcția de zi cu zi și capacitatea de a preveni, diminua sau întârzia modificările distructive care pot duce la pierderea permanentă a funcției. Un DMARD poate, de asemenea, să beneficieze pacientul prin reducerea nevoii de alte medicamente, de ex. corticosteroizi și AINS, care pot avea un potențial de toxicitate mai mare decât DMARD.4
În studiile clinice cu DMARD în RA, rezultatul este de obicei măsurat prin clinic (de exemplu, numărul de articulații fragile sau umflate), de laborator ( de exemplu, parametrii ESR, CRP) și radiografici (de exemplu, numărul de eroziuni). 5 Din diverse motive, este obișnuit să observăm că aproximativ 30% dintre subiecții din brațul placebo din astfel de studii arată o îmbunătățire a parametrilor clinici. Prin urmare, DMARD nu poate fi evaluat în mod adecvat cu studii care nu au placebo sau controale de tratament alternative.
Medicamente individuale: beneficii și riscuri
Dacă nu se indică altfel, recomandările de monitorizare date în acest document secțiunile sunt cele ale Comitetului pentru ghiduri clinice ale Colegiului American de Reumatologie.7
Sulphasalazine
Studiile controlate cu placebo au demonstrat că sulfazalazina este un DMARD eficient în tratamentul RA. În plus față de suprimarea markerilor activității inflamatorii, s-a demonstrat că încetinește progresia modificărilor erozive pe raze X.
Efectele secundare minore includ greața, care este adesea tranzitorie în primele câteva zile de tratament. . Acest lucru poate fi minimizat prin introducerea medicamentului în doze mici și creșterea la doza obișnuită de întreținere de două până la trei grame pe zi într-un regim de două ori pe zi (Salazopyrin-EN). Erupția cutanată, de obicei maculo-papulară și pruriginoasă, apare la 4-5% dintre pacienți. S-a raportat sindromul Stevens-Johnson. Oligospermia reversibilă poate duce la fertilitate redusă. Efectele secundare mai grave, inclusiv neutropenia potențial fatală sau anemia aplastică, sunt rare. Incidența neutropeniei induse de sulfazalazină a fost estimată a fi de până la 2% la pacienții cu poliartrită reumatoidă, dar cele mai multe cazuri sunt reversibile la retragerea medicamentului. iar baza de date a OMS conține aproximativ 700 de rapoarte de discrazie a sângelui cu acest medicament.
Recomandări de monitorizare: CBC de bază și LFT. CBC la fiecare 2 până la 4 săptămâni în primele trei luni, apoi la fiecare trei luni.
Metotrexat
Mai multe studii randomizate controlate cu placebo au arătat că metotrexatul are un efect benefic semnificativ asupra activității bolii în RA. De asemenea, s-a demonstrat că metotrexatul încetinește progresia eroziunilor și a îngustării spațiului articular în studiile radiografice.9
Multe dintre efectele secundare se datorează inhibării metabolismului folatului (de exemplu greață, stomatită, os) suprimarea măduvei). Deoarece efectele benefice ale metotrexatului în RA nu sunt în mare parte legate de inhibarea folatului, administrarea unei doze unice săptămânale de acid folic, de la 5 la 10 mg, poate duce la o reducere semnificativă a toxicității fără pierderea eficacității.10
Metotrexatul a depășit alte DMARD-uri într-o meta-analiză a studiilor care compară eficacitatea cu toxicitatea11, iar mai mulți pacienți au rămas pe metotrexat după cinci ani decât pe alte DMARD-uri.12 Cu toate acestea, entuziasmul pentru utilizarea metotrexatului este limitat de două reacții adverse potențial grave care pot nu se rezolvă cu încetarea tratamentului:
Boală hepatică: Boala hepatică indusă de metotrexat se caracterizează prin modificări fibrotice care pot evolua spre ciroză. Studiile inițiale au supraestimat incidența și gravitatea bolii hepatice induse de metotrexat. Incidența toxicității reale este probabil de ordinul a 1 din 1000 de pacienți cu RA pe o perioadă de tratament de cinci ani13. Deși biopsia hepatică de rutină nu este recomandată, pacienții care au o creștere persistentă a AST pot necesita o biopsie hepatică pentru a se asigura că continuarea tratamentului nu este dăunător.13
Pneumită interstițială: Aceasta este o complicație neobișnuită, dar potențial fatală a tratamentului cu metotrexat. Factorii de risc pentru plămânul cu metotrexat nu sunt bine înțelese, dar pot include boli pulmonare preexistente sau o radiografie toracică anormală. Pacienții care iau metotrexat care prezintă tuse uscată, dificultăți de respirație la efort, stare generală de rău, febră și crăpături difuze la auscultare trebuie să întrerupă administrarea de metotrexat până la evaluarea ulterioară. Radiografia toracică poate fi normală. Diagnosticul diferențial include pneumonie cu Pneumocystis carinii și poate fi necesară bronhoscopie pentru a exclude aceasta. Corticosteroizii sunt administrați frecvent pentru pneumonita interstițială indusă de metotrexat, deși rămâne de dovedit dacă acest lucru are valoare.10 În cazul în care un pacient dezvoltă simptome sugestive de pneumonită cu metotrexat, pacientul sau medicul de familie trebuie să contacteze reumatologul care va organiza investigațiile adecvate.
Recomandări de monitorizare: CBC inițial, LFT, creatinină serică și torace x- raza. CBC, LFT și creatinină serică la fiecare 4 până la 8 săptămâni.
Notă: Metotrexatul se administrează ca doză săptămânală în RA. Au fost raportate peste hotare pacienți care au murit în urma administrării accidentale de metotrexat ca doză zilnică.
Anti-malariale
Clorochina și hidroxiclorochina au fost utilizate pentru tratamentul RA , deși studiile controlate ale anti-malariei în RA au implicat aproape toate hidroxiclorochina, iar toxicitatea se crede că este mai mare cu clorochina. Mai multe studii randomizate controlate au arătat că hidroxiclorochina este superioară placebo în ceea ce privește activitatea bolii în tratamentul RA.14 S-a constatat că hidroxiclorochina și sulfazalazina au efecte similare asupra activității bolii, deși sulfazalazina a fost semnificativ superioară hidroxiclorochinei în prevenirea leziunilor articulare măsurate radiografic .15
Efectele secundare minore includ greață și erupții cutanate. Supresia măduvei osoase este rară, dar poate apărea agranulocitoză potențial fatală sau anemie aplastică. Monitorizarea hemogramei nu este considerată în general necesară. O atenție deosebită a fost acordată leziunilor corneene și retiniene care pot apărea în urma tratamentului cu antimalariale. Un studiu recent a arătat că pacienții cu RA care iau o doză zilnică mai mică de 6,5 mg / kg de hidroxiclorochină nu prezentau un risc crescut de complicații oculare. Autorii au concluzionat că monitorizarea oftalmologică regulată nu a fost probabil justificată.16
Recomandări de monitorizare: creatinină serică inițială. Revizuire de rutină de către un oftalmolog la fiecare 6 până la 12 luni la cei care iau > 6,5 mg / kg / zi de hidroxiclorochină și / sau la cei cu insuficiență renală sau la vârstnici sau durata tratamentului mai mare de zece ani.16
Compuși ai aurului
Deși auranofina sa dovedit a fi superioară placebo în tratamentul RA, este mai puțin eficientă decât aurul injectabil. Auranofina are o incidență scăzută a toxicității grave, dar frecvența generală a efectelor secundare (de exemplu erupții cutanate, diaree) este mai mare cu auranofină decât orice alt DMARD. Prin urmare, utilitatea sa este limitată de o eficacitate scăzută și de o tolerabilitate redusă.
Aurotiomalatul de sodiu (miocrișina) este o sare de aur injectabilă care s-a dovedit a avea o eficacitate similară cu sulfazalazina, d-penicilamina și metotrexatul, dar cu o toxicitate considerabil mai mare decât aceste medicamente.11 Există date contradictorii cu privire la întrebarea dacă aurul injectabil împiedică progresia eroziunilor radiografice. Efectele secundare pot include erupții cutanate, stomatită, trombocitopenie, proteinurie și sindrom nefrotic. Pneumonita interstițială (plămân auriu) este o complicație rară, dar potențial fatală a tratamentului cu aur.17
Recomandări de monitorizare: CBC inițial, creatinină, jojetă de urină pentru proteine. CBC și jojeta de urină la fiecare 1 până la 2 săptămâni în primele 20 de săptămâni, apoi cu fiecare injecție.
Azatioprină
Azatioprina s-a dovedit a fi benefică în tratamentul RA, dar nu influențează progresia modificărilor radiografice.17 Eficacitatea sa s-a dovedit a fi comparabilă cu hidroxiclorochina, d-penicilamina și ciclosporina. În metaanaliza lui Felson, azatioprina a avut o toxicitate similară cu sulfazalazina și metotrexatul, dar a fost mai puțin eficientă. Eficacitatea sa a fost similară cu cea a anti-malariei, dar a avut o toxicitate mai mare.11
Efectele secundare tranzitorii pot include greață, stomatită și supresia măduvei osoase. Hepatita și pancreatita sunt mai puțin frecvente. A existat îngrijorarea cu privire la un potențial risc crescut de limfom. În timp ce pacienții cu transplant prezintă un risc crescut de limfom, există dovezi contradictorii pentru un risc crescut de malignitate limfoproliferativă la pacienții cu RA.
Recomandări de monitorizare: CBC inițial, creatinină serică, LFT. CBC la fiecare 1 până la 3 luni.
D-Penicilamină
În doze mai mari de 500 mg / zi, d-penicilamina sa dovedit a fi benefică în tratamentul RA. S-a demonstrat că are o eficacitate similară cu metotrexatul, aurul injectabil, azatioprina și hidroxiclorochina.17 Nu există dovezi că d-penicilamina încetinește progresia leziunii radiografice. Efectele adverse pot include erupții cutanate, alopecie, gust modificat, stomatită și tulburări gastro-intestinale. Pot apărea leucopenie, trombocitopenie și anemie aplastică, la fel și hematuria și sindromul nefrotic care necesită monitorizare. Rareori, se pot dezvolta sindroame autoimune, inclusiv LES, polimiozita, sindromul Goodpasture și miastenia gravis.17
Recomandări de monitorizare: CBC inițial, creatinină, jojetă de urină pentru proteine. CBC și joja de urină pentru proteine la fiecare 2 săptămâni până când doza este stabilă, apoi la fiecare 1 până la 3 luni.
Ciclosporina A
În studiile controlate cu placebo, sa demonstrat că ciclosporina îmbunătățește manifestările clinice ale RA și reduce progresia eroziunilor radiografice.18 În Noua Zeelandă, formularea de microemulsie Neoral este aprobat și finanțat pentru utilizare în RA severă, cu condiția îndeplinirii anumitor criterii (a se vedea schema farmaceutică).
Cel mai important efect advers este nefrotoxicitatea, care trebuie monitorizată cu înregistrări ale tensiunii arteriale și măsurători ale creatininei serice. Aceasta poate fi acută, mediată de vasoconstricție renală sau cronică, rezultând leziuni permanente ale rinichilor. Riscul de hiperplazie gingivală poate fi redus cu o igienă orală meticuloasă. Alte efecte secundare includ hirsutism, tremor, parestezie și cefalee.17
Recomandări de monitorizare: CBC inițial, creatinină (în două ocazii diferite), acid uric, LFT și tensiune arterială (în două ocazii diferite). Creatinina serică la fiecare 2 săptămâni până când doza este stabilă, apoi lunar. CBC periodice, electroliți și LFT.
Eficacitatea relativă și toxicitatea DMARD-urilor
Studiile de analiză a tabelului de viață care compară ratele de abandon pentru utilizarea DMARD-urilor reflectă eficacitatea unui medicament ca percepută de pacient și medic, precum și de capacitatea pacientului de a tolera efectele secundare ale acelui medicament. În aceste studii, numărul pacienților care au continuat să beneficieze și să tolereze metotrexatul după cinci ani a fost de aproximativ două ori mai mare decât pentru alte DMARDs19,20. Într-o meta-analiză bazată pe studiile clinice existente care au comparat eficacitatea cu toxicitatea, metotrexatul și sulfazalazina s-au dovedit a avea o eficacitate relativ ridicată și o toxicitate scăzută. Antimalaricele au avut o eficacitate moderată și o toxicitate scăzută, dar aurul intramuscular a avut o eficacitate moderată, dar o toxicitate relativ mare.11 Un indice al toxicității relative a DMARDs a fost derivat dintr-un studiu efectuat la 2.747 de pacienți cu RA. Hidroxiclorochina a fost cea mai puțin toxică, cu un indice de 1,38. Metotrexatul a avut un indice de 3,82, iar acesta a fost mai mic decât mai multe dintre AINS studiate (de exemplu, indometacina 3,99) .21 Rezultatele acestor studii sunt în concordanță cu practica curentă care favorizează utilizarea metotrexatului, sulfazalazinei și hidroxiclorochinei în comparație cu alți agenți precum d-penicilamină, azatioprină și săruri de aur.
Strategiile de tratament și terapia combinată
Deși rapoartele despre tratamentul RA cu o combinație de DMARD datează de aproape 40 de ani, este doar recent că practica s-a răspândit. Recunoașterea morbidității și mortalității asociate cu RA și capacitatea de a prezice prognosticul a dus la o abordare mai agresivă a tratamentului la indivizii cu risc ridicat.
Abordarea pas cu pas a fost propusă pentru tratamentul pacienților. cu RA cu debut recent care au caracteristici clinice predictive ale unui prognostic advers. Aceasta poate implica o combinație de două sau mai multe DMARD, corticosteroizi și AINS administrate la început și apoi retrase într-o manieră treptată, odată ce remisia este atinsă. Alții susțin adăugarea secvențială a DMARD pentru a minimiza toxicitatea.22 Au fost evaluate numeroase combinații de DMARD, dar cele care implică două sau trei dintre metotrexat, sulfazalazină și hidroxiclorochină au fost deosebit de eficiente.23 În mod surprinzător, combinația de metotrexat și sulfazalazină nu pare să să fie mai toxic decât oricare dintre medicamentele utilizate ca monoterapie.22
Concluzie
Un remediu pentru RA este încă de descoperit. Deși s-au cheltuit resurse vaste în căutarea unei chei imunologice pentru oprirea procesului reumatoid, cele mai semnificative progrese în tratamentul RA în ultimele timpuri au venit din obținerea unei mai bune înțelegeri și abilități în utilizarea în siguranță a DMARD-urilor existente. Dacă sunt prescrise în mod corespunzător și combinate cu o educație și monitorizare adecvată a pacientului, DMARD sunt instrumente sigure și eficiente în tratamentul artritei reumatoide.
Corespondență cu dr. Andrew Harrison, lector principal în medicină (reumatologie), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefon (04) 566 6999, fax 04 479 8014, [email protected]
- Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Predicția mortalității pe termen lung la pacienții cu poliartrită reumatoidă conform chestionarului simplu și măsurilor de numărare a articulațiilor. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
- Emery P. Abordări terapeutice pentru artrita reumatoidă timpurie. Cat de devreme? Cât de agresiv? Br J Rheum 1995; 34 (supl. 2): 87-90.
- van Zeben D, Breedveld FC. Factori prognostici în artrita reumatoidă. J Rheum 1996; 23 (supl. 44): 31-3.
- Fries JF. Considerații de eficacitate și toxicitate în terapia orientată către rezultate în artrita reumatoidă. J Rheum 1996; 23 (supl.44): 102-6.
- Boers M, Tugwell P, Felson DT și colab. Organizația Mondială a Sănătății și liga internațională de asociații pentru reumatologie obiective principale pentru modificarea simptomelor medicamente antireumatice în studiile clinice privind artrita reumatoidă. J Rheum 1994; 21 (supl.41): 86-9.
- Porter DR, Capell HA. Istoria „naturală” a poliartritei reumatoide active pe o perioadă de 3-6 luni – o analiză a pacienților înrolați în studii cu potențiale medicamente antireumatice modificatoare de boală și tratați cu placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
- Liniile directoare pentru monitorizarea terapiei medicamentoase în artrita reumatoidă. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis & Rheumatism 1996; 39: 723-31.
- Caseta SA, Pullar T. Sulphasalazine în tratamentul artritei reumatoide. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
- Weinblatt ME. Eficacitatea metotrexatului în artrita reumatoidă. Brit J Rheum 1995; 34 (supl. 2): 43-8.
- Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Evenimente adverse la pacienții cu artrită reumatoidă tratați cu metotrexat. Brit J Rheum 1995; 34 (supl.2): 49-56.
- Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Utilizarea unor compromisuri de eficacitate / toxicitate pe termen scurt pentru a selecta medicamente de a doua linie în artrita reumatoidă. O metanaliză a studiilor clinice publicate. Artrita & Reumatism 1992; 35: 1117-25.
- Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Terapia medicamentoasă pe termen lung pentru artrita reumatoidă în șapte practici private de reumatologie: II. A doua linie de droguri și prednison. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
- Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., și colab. Metotrexat pentru artrita reumatoidă. Ghiduri sugerate pentru monitorizarea toxicității hepatice. Artrita & Reumatism 1994; 37: 316-28.
- Khraishi MM, Singh G. Rolul antimalarialelor în artrita reumatoidă – experiența americană. Lupus 1996; 5 (supl.1): S41-4.
- van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH și colab. Efectele hidroxiclorochinei și sulfazalazinei asupra progresiei afectării articulațiilor în artrita reumatoidă. Lancet 1989; 1: 1036-8.
- Levy GD, Munz SJ, Paschal J și colab. Incidența retinopatiei cu hidroxiclorochină la 1207 de pacienți într-o practică ambulatorie multicentrică mare. Tratamentul artritei reumatoide. Clinici medicale din America de Nord 1997; 81: 57-84.
- Førre O. Dovezi radiologice ale modificării bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu ciclosporină. Rezultatele unui studiu multicentric de 48 de săptămâni care compară doza mică de ciclosporină cu placebo. Artrita & Reumatism 1994; 37: 1506-12.
- Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Analiza tabelului de viață a 879 de episoade de tratament cu medicamente antireumatice cu acțiune lentă în practica reumatologică comunitară. J Rheum 1992; 19: 704-8.
- Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Întreruperea terapiei antireumatice cu acțiune lentă în artrita reumatoidă: o evaluare prospectivă de 14 ani a 1017 debuturi consecutive. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
- Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Toxicitatea relativă a medicamentelor antireumatice care modifică boala. Artrita & Reumatism 1993; 36: 297-306.
- Farr M, Bacon PA. Cum și când trebuie utilizată terapia combinată? Rolul unui medicament de ancorare. Brit J Rheum 1995; 34 (supl. 2): 100-3.
- O’Dell JR, Haire C, Erikson N și colab. Eficacitatea terapiei cu DMARD triplă la pacienții cu RA cu răspuns suboptim la metotrexat. J Rheum 1996; 23 (supl.44): 72-4.