FARMACOLOGIE CLINICĂ
Farmacocinetică și metabolizare a medicamentelor
Absorbție
Biodisponibilitate orală
Concentrațiile plasmatice maxime de cefdinir apar după 2 până la 4 ore după administrarea capsulei sau a suspensiei. Concentrațiile plasmatice ale cefdinirului cresc cu doza, dar creșterile sunt mai puțin decât proporționale cu doza de la 300 mg (7 mg / kg) la 600 mg (14 mg / kg). După administrarea suspensiei la adulți sănătoși, biodisponibilitatea cefdinirului este de 120% față de capsule. Biodisponibilitatea estimată a capsulelor de cefdinir este de 21% după administrarea unei doze de capsule de 300 mg și de 16% după administrarea unei doze de capsule de 600 mg. Biodisponibilitatea absolută estimată a suspensiei de cefdinir este de 25%. S-a demonstrat că suspensia orală de cefdinir de 250 mg / 5 ml concentrație este bioechivalentă cu concentrația de 125 mg / 5 ml la adulți sănătoși în condiții de post.
Efectul alimentelor
Cmax și ASC ale cefdinirul din capsule este redus cu 16%, respectiv 10%, atunci când este administrat cu o masă bogată în grăsimi. Adulții cărora li se administrează 250 mg / 5 ml suspensie orală cu o masă bogată în grăsimi, Cmax și ASC ale cefdinirului sunt reduse cu 44%, respectiv 33%. Amplitudinea acestor reduceri nu este probabil să fie semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece studiile de siguranță și eficacitate ale suspensiei orale la copii și adolescenți au fost efectuate fără a lua în considerare consumul de alimente. Prin urmare, cefdinir poate fi luat indiferent de alimente.
Capsulele Cefdinir
Concentrațiile plasmatice ale cefdinirului și valorile parametrilor farmacocinetici după administrarea de doze orale unice de 300 și 600 mg de cefdinir la subiecți adulți sunt prezentate în tabelul următor:
Valoarea parametrului farmacocinetic Cefdinir plasmatic mediu (± SD) după administrarea capsulelor la subiecți adulți
| Doză | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2.87 (1.01) | 3 (0.66) | 11.1 (3.87) |
Suspensia Cefdinir
Concentrațiile plasmatice ale Cefdinir și valorile parametrilor farmacocinetici după administrare cantitatea de doze orale unice de 7 și 14 mg / kg de cefdinir la subiecți copii (vârsta 6 luni-12 ani) sunt prezentate în tabelul următor:
Medie (± SD) plasmatică Cefdinir Parametru farmacocinetic Valori după administrare de suspendare la subiecți pediatrici
| Doză | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2.2 (0.6) | 8.31 (2.5) |
| 14 mg / kg | 3.86 (0.62) | 1.8 (0.4) | 13.4 (2.64) |
Dozare multiplă
Cefdinir nu acumulează in plasmă după administrarea o dată sau de două ori pe zi la subiecți cu funcție renală normală.
Distribuție
Media volumul de distribuție (Vdarea) cefdinirului la subiecții adulți este de 0,35 L / kg (± 0,29); la copii și adolescenți (vârsta 6 luni-12 ani), cefdinir Vdarea este de 0,67 L / kg (± 0,38). Cefdinir este legat de 60% până la 70% de proteinele plasmatice atât la subiecți adulți, cât și la copii; legarea este independentă de concentrație.
Blister pentru piele
Tesut amigdalian
La pacienții adulți supuși amigdalectomiei selective, concentrațiile mediane respective ale țesutului amigdalian al cefdinirului la 4 ore după administrarea unui singur 300- și Dozele de 600 mg au fost 0,25 (0,220,46) și 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Concentrațiile medii ale țesutului amigdalian au fost de 24% (± 8) din concentrațiile plasmatice corespunzătoare. de doze unice de 300 și 600 mg au fost < 0.12 (< 0.12-0.46) și 0.21 (< 0,12-2,0) μg / g. Concentrațiile țesutului Meansinus au reprezentat 16% (± 20) din concentrațiile plasmatice corespunzătoare.
Țesut pulmonar
Fluid pentru urechea medie
La 14 pacienți copii și adolescenți cu otită medie bacteriană acută, concentrațiile medii respective de lichid pentru urechea medie a cefdinirului la 3 ore după administrarea dozelor unice de 7 și 14 mg / kg au fost de 0,21 (< 0,09-0,94) și 0,72 (0,14-1,42) μg / mL. Concentrațiile medii ale lichidului urechii medii au fost 15% (± 15) din concentrațiile plasmatice corespunzătoare.
CSF
Datele privind penetrarea cefdinirului în fluidul cefalorahidian uman nu sunt disponibile.
Metabolism și excreție
Cefdinir nu este metabolizat semnificativ. Activitatea se datorează în primul rând medicamentului părinte. Cefdinirul este eliminat în principal prin renalexcreție cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) de 1,7 (± 0,6) ore. La subiecții sănătoși cu funcție renală normală, clearance-ul renal este de 2,0 (± 1,0) ml / min / kg și aparent oral clearance-ul este de 11,6 (± 6,0) și 15,5 (± 5,4) mL / min / kg după doze de 300 și respectiv 600 mg. Procentul mediu al dozei recuperate nemodificat în urină după dozele de 300 și 600 mg este de 18,4% (± 6,4) și respectiv 11,6% (± 4,6). Clearance-ul cefdinirului este redus la pacienții cu disfuncție renală (vezi Populații speciale – Pacienți cu insuficiență renală). vezi DOZARE ȘI ADMINISTRARE).
Populații speciale
Pacienții cu insuficiență renală
Farmacocinetica cefdinirului a fost investigată la 21 subiecte adulte cu grade diferite de funcție renală. Scăderea ratei de eliminare a cefdinirinei, clearance-ului oral aparent (CL / F) și clearance-ul renal sunt aproximativ proporționale cu reducerea clearance-ului creatininei (CLcr). Ca rezultat, concentrațiile plasmatice de cefdinir au fost mai mari și au persistat subiecte mai lungi cu insuficiență renală decât la cele fără insuficiență renală. Subiectele cu CLcr între 30 și 60 ml / min, Cmax și t½ au crescut de aproximativ 2 ori și ASC de aproximativ 3 ori. La subiecții cu CLcr < 30 mL / min, Cmax a crescut de aproximativ 2 ori, t½ de aproximativ 5 ori și ASC de aproximativ 6 ori. Ajustarea dozei este recomandată la pacienții cu funcție renală marcat compromisă (clearance-ul creatininei < 30 mL / min; vezi DOZARE ȘI ADMINISTRARE).
Hemodializă
Farmacocinetica cefdinirului a fost studiată la 8 subiecți adulți supuși hemodializei. Dializa (durata de 4 ore) a îndepărtat 63% ofcefdinir din corp și a redus t½ de eliminare aparentă de la 16 (± 3,5) la 3,2 (± 1,2) ore. Ajustarea dozei este recomandată la această populație de pacienți (vezi DOZARE ȘI ADMINISTRARE).
Boala hepatică
Deoarece cefdinirul este eliminat predominant pe cale renală și nu este metabolizat semnificativ, nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu este de așteptat ca ajustarea dozelor să fie necesară în această populație.
Pacienți geriatrici
Efectul vârstei asupra farmacocineticii cefdinirului după o singură doză de 300 mg a fost evaluat la 32 subiecți de la 19 la 91 ani. Expunerea sistemică la cefdinir a fost substanțial crescută la subiecții mai în vârstă (N = 16), Cmaxby 44% și ASC cu 86%. Această creștere s-a datorat reducerii clarificării cefdinirului. Volumul aparent de distribuție a fost, de asemenea, redus, astfel nu s-au observat modificări apreciabile ale t½ de eliminare aparentă (vârstnici: 2,2 ± 0,6 ore față de tineri: 1,8 ± 0,4 ore). Deoarece clearance-ul cefdinirului s-a dovedit a fi în primul rând legat de modificările funcției renale mai degrabă decât de vârstă, pacienții vârstnici nu necesită ajustarea dozelor decât dacă au o funcție renală puternic compromisă (clearance-ul creatininei < 30 mL / min, vezi Pacienții cu insuficiență renală, de mai sus).
Sex și rasă
Rezultatele unei meta-analize a farmacocineticii clinice (N = 217) nu au indicat niciun impact semnificativ al genului sau al raselor asupra farmacocineticii cefdinirului .
Microbiologie
Mecanism de acțiune
Ca și în cazul altor cefalosporine, activitatea bactericidă a cefdinirului rezultă din inhibarea sintezei peretelui celular. Cefdinirul este stabil în prezența unor enzime β-lactamazice, dar nu a tuturor. Ca rezultat, multe organisme rezistente la peniciline și unele cefalosporine sunt susceptibile lacefdinir.
Mecanismul de rezistență
Rezistența la cefdinir este în primul rând prin hidroliza unor β-lactamaze, modificarea proteinelor care leagă penicilina. (PBP) și permeabilitate scăzută. Cefdinirul este inactiv împotriva majorității tulpinilor de Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Streptococi rezistenți la penicilină și stafilococi rezistenți la meticilină. Tulpinile de H. influenzae β-lactamază rezistente la ampicilină (BLNAR) nu sunt de obicei susceptibile la cefdinir.
Activitate antimicrobiană
S-a dovedit că Cefdinir este activ împotriva majorității tulpinilor din următoarele microorganisme, atât in vitro, cât și în infecțiile clinice descrise în INDICAȚII ȘI UTILIZARE.
Bacterii gram-pozitive
Staphylococcus aureus (numai tulpini sensibile la meticilină)
Streptococcus pneumoniae (penicilină) numai tulpini sensibile)
Streptococcus pyogenes
Bacterii Gram-Negative
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Următoarele in vitro datele sunt disponibile, dar semnificația lor clinică este necunoscută.
Cefdinir prezintă concentrații inhibitorii minime in vitro (MIC) de 1 mcg / ml sau mai puțin împotriva (≥ 90%) tulpini ale microorganismelor următoare; cu toate acestea, siguranța și eficacitatea cefdinirului care intră în infecțiile clinice datorate acestor microorganisme nu au fost stabilite în studii clinice adecvate și bine controlate.
Bacterii gram-pozitive
Staphylococcus epidermidis (meticilină) numai tulpini sensibile)
Streptococcus agalactiae
Streptococi din grupul Viridans
Bacterii gram-negative
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metode de testare a sensibilității
Când sunt disponibile, laboratorul clinic de microbiologie ar trebui să furnizeze rapoarte periodice care descriu profilul susceptibilității regionale / locale al potențialilor agenți patogeni nosocomiali și dobândiți în comunitate. Aceste rapoarte ar trebui să ajute medicul să selecteze un medicament antibacterian pentru tratament.
Tehnici de diluare
Metodele cantitative sunt utilizate pentru a determina concentrațiile inhibitoare minime antimicrobiene (CMI). Aceste MIC oferă estimări ale sensibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. MIC-urile trebuie să fie determinate folosind o metodă de testare standardizată1 (bulion și / sau agar). Valorile MIC trebuie interpretate în conformitate cu criteriile prevăzute în tabelul 1.
Tehnici de difuzare
Metodele cantitative care necesită măsurarea zonediametrelor oferă, de asemenea, estimări reproductibile ale susceptibilității compușilor antimicrobieni bacteriato. Dimensiunea zonei trebuie determinată folosind o metodă standardizată.2 Procedura utilizează discuri de hârtie impregnate cu 5 mcg cefdinir pentru a testa susceptibilitatea bacteriilor. Criteriile interpretative de difuzare a discului sunt furnizate în Tabelul 1.
Tabelul 1: Criterii interpretative ale testului de sensibilitate pentru Cefdinir
| Microorganismsa | Concentrație minimă inhibitoare (mcg / mL) | Diametru zonă (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococ pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aStreptococi, alții decât S. pneumoniae, care sunt sensibili la penicilină (CMI ≤ 0,12 mcg / ml), pot fi considerați sensibili la cefdinir. bS. pneumoniae care sunt susceptibile la penicilină (CMI ≤ 0,06 mcg / ml) pot fi considerate sensibile la cefdinir. Izolatele S.pneumoniae testate împotriva unui disc de oxacilină de 1 μg cu dimensiuni ale zonei oxacilinei ≥ 20 mm sunt susceptibile la penicilină și pot fi considerate susceptibile la cefdinir. Nu este recomandată testarea cefdinirului împotriva izolatelor rezistente la penicilină sau penicilină. Nu sunt disponibile criterii interpretative fiabile pentru cefdinir. |
||||||
Poate fi dedusă sensibilitatea stafilococitului cefdinir de la testarea penicilinei și fie a cefoxitinei, fie a oroxacilinei. Stafilococii sensibili la oxacilină (cefoxitină) pot fi considerați sensibili la cefdinir.3
Un raport despre „Susceptibil” indică faptul că antimicrobianul poate inhiba creșterea agentului patogen dacă compusul timicrobian atinge concentrațiile la locul infecției inhibă creșterea agentului patogen. Un raport al „Intermediarului” indică faptul că rezultatul ar trebui considerat echivoc și, dacă temicroorganismul nu este pe deplin susceptibil la medicamente alternative fezabile clinic, testul trebuie repetat. Această categorie implică o posibilă aplicabilitate clinică în zonele corpului în care medicamentul este concentrat fiziologic sau în situații în care poate fi utilizată o doză mare de medicament. Această categorie prevede, de asemenea, o zonă tampon care împiedică factorii tehnici mici necontrolați să provoace discrepanțe majore în interpretare. Un raport privind „Rezistența” indică faptul că antimicrobianul nu este susceptibil de a inhiba creșterea agentului patogen dacă compusul timicrobian atinge concentrațiile de obicei realizabile la locul de infecție; ar trebui selectată altă terapie.
Controlul calității
Procedurile standardizate de testare a susceptibilității necesită utilizarea controalelor de laborator pentru a monitoriza și asigura acuratețea și precizia aprovizionărilor și reactivilor utilizați în test și tehnicile individuale care efectuează testul. 1,2,3 Pulberea standard de cefdinir trebuie să furnizeze următoarea gamă de valori MIC, așa cum este menționat în Tabelul 2. Pentru tehnica de difuzie utilizând un disc de 5 mcg, trebuie îndeplinite criteriile din Tabelul 2.
Tabelul 2: Calitate acceptabilă Domenii de control pentru Cefdinir
Studii clinice
Pneumonie bacteriană dobândită în comunitate
Într-un studiu dublu-orb controlat la adulți și adolescenți efectuat în SUA, cefdinir BID a fost comparat cu cefaclor 500 mg TID. Folosind criterii stricte de evaluabilitate și răspuns microbiologic / clinic la 6 până la 14 zile după terapie, au fost obținute următoarele rate de vindecare clinică, rate de eradicare prezumptivemicrobiologice și rezultate statistice:
Studiu de pneumonie dobândită în comunitate din SUA Cefdinir vs Cefaclor
p> Într-un al doilea studiu controlat, orb al investigatorului, la adulți și adolescenți, efectuat în principal în Europa, cefdinir BID a fost comparat cu amoxicilină / clavulanat 500/125 mg TID. , s-au obținut rate prezumtive de microbiologiceradicare și rezultate statistice:
Studiul pneumoniei dobândite de Comunitatea Europeană Cefdinir vs Amoxicilină / Clavulanat
Faringită streptococică / amigdalită
În patru studii controlate efectuate în Statele Unite, cefdinirul a fost comparat cu 10 zile de penicilină la pacienții adulți, adolescenți și copii. Două studii (una pentru adulți și adolescenți, cealaltă la copii și adolescenți) au comparat 10 zile decefdinir QD sau BID cu penicilină 250 mg sau 10 mg / kg QID. Utilizând criterii de strictevaluabilitate și răspuns microbiologic / clinic 5-10 zile postterapie, au fost obținute următoarele rate de vindecare clinică, ratele de eradicare microbiologică și rezultatele statistice:
Studii privind faringita / amigdalită Cefdinir (10 zile) vs Penicilină (10 zile)
Două studii (una la adulți și adolescenți, cealaltă la copii și adolescenți) au comparat 5 zile de cefdinir BID cu 10 zile de penicilină 250 mg sau 10 mg / kg QID. Folosind criterii stricte de evaluabilitate și răspuns microbiologic / clinic la 4 până la 10 zile după terapie, s-au obținut următoarele rate de vindecare clinică, rate de eradicare microbiologică și rezultate statistice:
Faringită / amigdalită Studii Cefdinir (5 zile) vs Penicilină (10 zile)
1. Institutul de standarde clinice și de laborator (CLSI). Metode de diluare Testele de sensibilitate antimicrobiană pentru bacteriile care cresc aerob; Standard aprobat – ediția a zecea. Documentul CLSI M07-A10, Institutul de standarde clinice și de laborator, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA.
2. Institutul de standarde clinice și de laborator (CLSI). Standarde de performanță pentru testele de sensibilitate la difuzarea discurilor antimicrobiene; Standard aprobat – Ediția a XII-a. Documentul CLSI M02-A12, Institutul de standarde clinice și de laborator, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA.
3. Institutul de standarde clinice și de laborator (CLSI). Standarde de performanță pentru testarea sensibilității antimicrobiene; Douăzeci și cincilea supliment informațional, documentul CLSI M100-S25, Institutul de standarde clinice și de laborator, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Predicția de eliminare a creatininei de la creatinina serică. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. O estimare simplă a ratei de filtrare glomerulară la copii derivată din lungimea corpului și creatinina plasmatică. Pediatrie 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. O estimare simplă a ratei de filtrare glomerulară la sugarii pe termen lung în timpul primului an de viață. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.