Oboseala este definită cel mai bine ca dificultate în inițierea sau susținerea activităților voluntare și se crede că este însoțită de deteriorarea performanței. Oboseala poate fi cauzată de mulți factori, cum ar fi stresul fizic și mental, perturbarea ritmului circadian și diverse boli. De exemplu, după gripă sau alte tipuri de infecții, toată lumea a experimentat un sentiment de oboseală care poate dura zile sau săptămâni. Se consideră că senzația de oboseală este unul dintre semnalele pentru ca organismul să suprime activitatea fizică pentru a-și recâștiga sănătatea. Mecanismul inducerii senzației de oboseală după infecția virală nu a fost bine înțeles. Deși odată se credea că oboseala este cauzată de febră, studiul nostru recent cu un model animal de infecție virală a demonstrat că senzația de oboseală nu este cauzată de febră, ci mai degrabă de neuroinflamarea țesutului cerebral (Yamato și colab., 2014). Un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la pacienții cu sindrom de oboseală cronică / encefalomielită mialgică a arătat că activarea microgliei este implicată în neuroinflamarea creierului și a indicat faptul că intensitatea semnalelor PET care evaluează prezența neuroinflamării a fost asociată cu severitatea simptome neuropsihologice (Nakatomi și colab., 2014). Alte studii au indicat faptul că neuroinflamarea este un eveniment precipitant important în tulburările neurologice cronice, inclusiv boala Alzheimer, boala Parkinson și depresia (Song și Wang, 2011; Fan și colab., 2014). Prin urmare, este importantă înțelegerea mecanismelor de reglare a neuroinflamării și prevenirea intrării în starea cronică.
Infecția virală periferică afectează sistemul nervos central: infecțiile virale, cum ar fi gripa, provoacă apariția inflamației acute și citokinele pro-inflamatorii, inclusiv interleukina (IL) -1β și / sau citokinele antivirale, inclusiv interferonii (IFN), sunt produse prin activarea receptorilor de tip Toll (TLR) în periferie. Chiar și în timpul unei infecții periferice, se manifestă nu numai febră, ci și sentimente psihologice și somatice anormale, inclusiv senzații de oboseală, depresie și tulburări cognitive, precum și anorexie și dureri musculare și / sau articulare. S-a crezut că citokinele produse periferic acționează asupra sistemului nervos central prin mai multe căi, după cum urmează: (i) macrofage meningeale, celule endoteliale cerebrale și celule microgliale perivasculare; (ii) celulele din organele circumventriculare, cum ar fi organul vasculosum al lamei terminale și zona postrema, care nu are o barieră funcțională hematoencefalică; și (iii) nervii aferenți vagali care inervează nucleul tractului solitar în trunchiul creierului, proiectând fibre catecolaminergice către hipotalamus. Se consideră că astfel de transducții aferente de semnale inflamatorii induc activarea celulelor cu reacție imunologică, cum ar fi microglia și expresia citokinei în creier (Figura 1).
Mecanismul molecular al febrei tranzitorii și suprimarea activității locomotorii în urma infecției virale.
Suprimarea activității locomotorii este cauzată nu de ciclooxigenaza-2 (COX-2 ) producția implicată în febră, dar prin neuroinflamare, inclusiv producția de interleukină (IL) -1β prin microglia activată. Echilibrul producției de IL-1β și IL-1ra reglează întinderea și durata neuroinflamării. IFN-a: Interferon-a; TLR3: receptor asemănător cu taxa 3.
Citokinele din creier suprimă activitatea spontană la animale: Injecție intraperitoneală (ip) de polirribinoinic: acid polirocitidilic (poli I : C), un ARN sintetic dublu catenar, este cunoscut că imită infecția virală la animalele experimentale. Poli I: C injectat este recunoscut de receptorul Toll-like 3 (TLR3), care este exprimat în macrofage, celule dendritice și celule epiteliale intestinale din periferie (Figura 1). TLR3 folosește molecula adaptor de receptor Toll-like 1 (TICAM-1), o moleculă adaptor, pentru a activa factorul de reglare a interferonului 3 (IRF3) și factorul nuclear kappa-lant-ușor-amplificator al celulelor B activate (NF-κB) molecule din aval și induce producția de IFN antivirale de tip I și citokine inflamatorii precum IL-1β, IL-6 și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α). Katafuchi și colab. a raportat că injecția periferică de poli I: C a suprimat activitatea voluntară a roții de rulare mai mult de o săptămână după febra tranzitorie la șobolani. Injecția Poly I: C a indus o reglare prelungită a ARNm IFN-α în cortexul cerebral, hipocamp și regiunile hipotalamice continuând mai mult de o săptămână. Katafuchi și colab.a arătat, de asemenea, că IFN-α din creier modulează sistemul serotoninergic prin creșterea transportorilor de serotonină (5-HT) și că administrarea agonistă a receptorului 5-HT1A a atenuat scăderea activității roții de rulare indusă de poli I: C (Katafuchi și colab., 2005). Aceste observații sugerează că producția de IFN-α induce un comportament asemănător oboselii prin suprimarea sistemului serotoninergic. De asemenea, am indus neuroinflamarea prin injecție intraperitoneală de poli I: C la șobolani și apoi am investigat modul în care a fost cauzată și reglată neuroinflamarea. Șobolanii au prezentat febră tranzitorie și suprimarea prelungită a activității spontane timp de câteva zile după injectarea poli I: C. NS-398, un inhibitor al ciclooxigenazei-2 (COX-2), a prevenit complet febra, dar nu a îmbunătățit activitatea spontană, indicând faptul că suprimarea activității spontane nu a fost indusă de cascada arahidonată care a generat febra. Animalele au supraexprimat antagonistul receptorilor IL-1β și IL-1 (IL-1ra) din creier, inclusiv cortexul cerebral. Blocarea receptorului IL-1 din creier prin infuzie intracerebroventriculară (icv) de IL-1ra recombinantă a blocat complet suprimarea indusă de poli I: C a activității spontane și amplificarea atenuată a expresiei IFN-α a creierului (Figura 1).
Echilibrul antagonistului receptorilor IL-1β și IL-1 controlează comportamentul după infecția virală: IL-1ra este un membru al familiei IL-1 care se leagă de receptorii IL-1, dar nu induce un răspuns intracelular. Loddick și colab. (1997) au demonstrat că i.c.v. injectarea antiserului anti-IL-1ra agravează leziunile cerebrale induse de ocluzia arterei cerebrale medii (MCAO) la șobolani, indicând faptul că IL-1ra endogenă prezintă un efect neuroprotector în creier. În studiul nostru, ARNm IL-1ra a fost supraexprimat în creier după injecția poli I: C, iar modelul de exprimare în timp a fost similar cu cel al IL-1β, în special în cortexul cerebral la șobolani. De asemenea, am demonstrat că i.c.v. infuzia de anticorp neutralizant împotriva IL-1ra a întârziat semnificativ recuperarea după scăderea activității spontane indusă de injecția poli I: C. Aceste rezultate sugerează că IL-1ra endogenă din creierul nostru previne trecerea de la inflamația acută la starea cronică după infecția cu virusul tranzitoriu. Prin urmare, afectarea producției de IL-1ra în creier ar putea induce neuroinflamarea cronică, iar echilibrul producției de IL-1β și IL-1ra în creier este posibil implicat în patogeneza tulburărilor neurologice. Ipotezăm că modelul localizat și diferitele procese de neuroinflamare în sistemul nervos central fac variații ale tulburărilor neurologice.
Posibilitatea minociclinei de a îmbunătăți senzația de oboseală indusă de neuroinflamare: Minociclina este un derivat semisintetic de a doua generație a tetraciclină. Minociclina poate fi absorbită rapid și poate pătrunde în bariera hematoencefalică. În ultimul deceniu, sa demonstrat că minociclina exercită efecte biologice, altele decât acțiunea sa antimicrobiană, în experimente cu celule sau animale: suprimarea defalcării barierei hematoencefalice prin suprimarea producției de matrice metaloproteinază (MMP) -9, ameliorarea leziunii substanței albe în creierul neonatal de șobolan prin inhibarea expresiei IL-1β și TNF-α, neuroprotecție de leziuni ischemice sau leziuni de contuzie, atenuarea activării microgliale, suprimarea producției de NOx în microglia cultivată sub hipoxie și ameliorarea comportamentului depresiv indus de lipopolizaharide (Garrido-Mesa și colab., 2013). În studiul nostru, am demonstrat că pretratarea cu minociclină (20 mg / kg) a atenuat expresia poli-I: C-indusă de IL-1β în creier, febră tranzitorie și scăderea activității locomotorii la șobolani (Kataoka și colab., 2013). Mai mult, Yasui și colab. (2014) au raportat recent că administrarea intratratecală a minociclinei a atenuat hiperalgezia musculară și alodinia mecanică prin suprimarea activării microgliei în măduva spinării a unui model de șobolan pentru sindromul oboselii cronice. Aceste observații sugerează că neuroinflamarea este implicată în simptomele infecției virale și / sau sindromului oboselii cronice.
Deși mecanismele efectului supresiv asupra neuroinflamării prin minociclină nu sunt pe deplin înțelese, mai multe studii clinice ale minociclinei pentru utilizare în au fost efectuate tulburări neurologice, inclusiv accident vascular cerebral acut (Kohler și colab., 2013). Cu toate acestea, rapoartele din unele dintre aceste studii clinice nu au demonstrat încă efecte pozitive. Odată ce apare o neuroinflamare severă, ar putea fi dificil să o suprimați cu ușurință. Într-adevăr, nu am putut demonstra efectul supresiv asupra neuroinflamării prin minociclină după injectarea șobolanilor poli I: C. Este necesară o înțelegere suplimentară a mecanismelor moleculare implicate în acțiunea minociclinei asupra neuroinflamării pentru utilizarea potențialului său terapeutic complet.Controlul neuroinflamării va duce la ameliorarea senzației de oboseală și a încetinirii și prevenirea progresiei tulburărilor neurologice. Tehnologie de la Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei guvernului japonez către YK și printr-o subvenție pentru cercetare științifică de la Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei guvernului japonez YK (25460399).