Revizuirea a 23 de pacienți afectați de sindromul omului rigid: subdiviziune clinică în sindromul rigid al trunchiului (om), sindromul membrului rigid și encefalomielita progresivă cu rigiditate | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Rezultate

Un total de 23 de pacienți au fost incluși în studiu pentru analiză. După revizuire, a devenit evident că acești pacienți ar putea fi împărțiți în două grupuri: cei cu encefalomielită progresivă cu rigiditate, o boală acută sau subacută care duce la deces în decurs de 1 an și cei cu o evoluție cronică. Al doilea grup a fost împărțit în continuare în cei la care rigiditatea și spasmele au dominat în mușchii axiali (ale gâtului, trunchiului și membrului inferior proximal) și cei la care rigiditatea și spasmele au dominat la unul sau mai multe membre distale, până la momentul prima lor evaluare (3 luni până la 4 ani de la debutul bolii). În practică, distincția a fost relativ absolută, doar doi din cei 13 pacienți cu membre rigide având vreo dovadă de rigiditate axială. La unul dintre acești pacienți, dificultățile axiale au fost întârziate cu câțiva ani și, în ambii, au fost umbrite de rigiditate distală și spasm până la prima evaluare. Pacienții cu rigiditate axială au îndeplinit criteriile lui Lorish și colab pentru diagnosticarea sindromului stiff man, cu excepția răspunsului la tratament, pe care nu îl considerăm o condiție absolută pentru diagnostic.7 Cei cu rigiditate distală au avut o afecțiune similară cu cea descris de Brown și colab. 4 Noi îl numim sindromul rigid al membrelor.

CARACTERISTICI CLINICE

Nu au existat diferențe distincte în distribuția sexuală sau vârsta pacienților cu rigiditate axială sau distală. (tabelul 1). Durata bolii (de la 1 la 19 ani) a fost, de asemenea, puțin diferită între aceste două grupuri, deși pacienții cu encefalomielită progresivă cu rigiditate au cedat rapid la tulburarea sa, ambii murind în câteva săptămâni de la apariția primelor lor simptome de rigiditate.

Caracteristicile prezentării acestor diferite tulburări au fost aproape în totalitate în concordanță cu distribuția diferențială a rigidității la examinare . Astfel, șapte din opt pacienți cu rigiditate axială și sindromul omului rigid au plâns de rigiditate și spasme dureroase ale spatelui inferior cu o anumită implicare a picioarelor proximale și dificultăți asociate mersului. Simptomul inițial la un pacient din acest grup a fost rigiditatea întregului picior, dar implicarea marcată a musculaturii lombare paraspinale și abdominale a dominat tabloul clinic până la prima evaluare. Prin contrast, reclamația inițială la pacienții cu rigiditate distală (sindromul rigid al membrelor) a fost rigiditatea și spasmul dureros al unui membru, de obicei al gambei și al piciorului, cu dificultăți de mers. Spasmele din toate grupurile pot fi spontane, reflexe sau provocate de acțiuni voluntare. Deși spasmele ar putea avea o calitate sacadată, în special la cei cu rigiditate distală, niciunul dintre pacienți nu a avut scuturi mioclonice generalizate.

Toți pacienții cu rigiditate axială, cu excepția unuia, au avut o lordoză lombară exagerată, dar niciunul nu a avut o anomalie fixă. posturarea unui membru distal. În schimb, aceasta din urmă a fost o descoperire universală în rândul celor cu rigiditate distală. La doi pacienți, brațul distal, mai degrabă decât piciorul, a fost implicat în acest grup. La un singur pacient cu rigiditate distală, dar implicare simptomatică timpurie a musculaturii truncale, aceasta nu a fost asociată cu o hiperlordoză lombară până la 3-4 ani după ce membrul inferior a fost implicat clinic. În celălalt caz de afectare a musculaturii truncale cu rigiditate distală, aceste simptome s-au dezvoltat la 16 ani de la debutul bolii. Encefalomielita progresivă cu rigiditate a început cu afectarea bulbară. În câteva zile până la săptămâni, membrele, apoi mușchii trunchiali au fost afectați.

Istoria naturală a fost diferită în cele trei grupuri. Pacienții cu rigiditate axială (sindromul omului rigid) păreau să progreseze și apoi să se stabilizeze după luni până la ani. În schimb, șapte pacienți cu rigiditate distală (sindromul rigid al membrelor) au urmat un curs mai recidivant și remisiv. Majoritatea pacienților au avut rigiditate izolată și spasme ale membrelor inferioare timp de câțiva ani, dar, în timp, aproximativ trei sferturi dintre pacienți au dezvoltat afectarea membrului superior, jumătate au dezvoltat tulburări ușoare ale sfincterului (frecvență urinară, urgență și incontinență ocazională). aproape 40% au dezvoltat simptome sau semne de tulburări ale trunchiului cerebral (adesea tranzitorii). Perioadele medii înainte de implicarea membrelor superioare, sfincterelor sau trunchiului cerebral au fost de 3, 5 și respectiv 2 ani. Pacienții cu rigiditate distală devin mai invalizi în timp, șase pacienți devenind scaun cu rotile după o medie de 3,5 ani, în ciuda tratamentului.În schimb, niciunul dintre pacienții cu rigiditate axială cronică (sindromul omului rigid) nu a devenit legat de scaunul cu rotile. Niciunul dintre pacienții cu rigiditate axială sau distală nu a prezentat semne de malignitate subiacentă.

CONSTATĂRI INVESTIGATIVE

Nu au existat diferențe semnificative în testele de sânge hematologice și biochimice de rutină, cu excepția a prezenței diabetului zaharat la trei pacienți cu rigiditate axială (sindromul omului rigid; tabelul 2). Toți pacienții cu rigiditate axială, cu excepția unuia, aveau anticorpi împotriva acidului glutamic decarboxilază (GAD) în ser, împreună cu o serie de alți autoanticorpi (inclusiv celule anti-insulă, microsomale tiroidiene, celule parietale gastrice și anticorpi musculari netezi). Majoritatea pacienților cu rigiditate distală (sindromul rigid al membrelor), pe de altă parte, au fost anticorpi anti-GAD negativi. Cei doi pacienți la care au fost prezenți anticorpi anti-GAD nu s-au putut distinge de alți pacienți cu rigiditate distală. Pacienții cu rigiditate distală au avut, de asemenea, o incidență mult mai mică a altor autoanticorpi.

Doar peste jumătate dintre pacienții cu rigiditate axială (sindromul omului rigid) aveau benzi oligoclonale limitate la LCR, în timp ce doar 17% dintre pacienții cu rigiditate distală (sindromul membrului rigid) aveau astfel de benzi în LCR. Pacientul index cu encefalomielită progresivă cu rigiditate a avut un LCR anormal de la începutul sindromului său rigid și, pe măsură ce boala a progresat, a făcut-o și anomaliile în LCR cu o limfocitoză în creștere și benzi oligoclonale persistente cu o concentrație crescută de proteine.

Nu au fost găsite anomalii la RMN la marea majoritate a pacienților. Anomaliile cerebrale la pacienții rămași au constat în una sau câteva leziuni nespecifice ale substanței albe (n = 3), scleroză temporală mezială la un pacient tânăr cu epilepsie6 și atrofie globală (n = 1). Singurul RMN anormal al coloanei vertebrale a fost la o femeie de 37 de ani cu rigiditate distală, la care au existat leziuni de substanță albă împrăștiate în cordonul cervical. Natura acestor anomalii nu era clară, dar timpul său central de conducere motoră și potențialele evocate somatosenzoriale ale membrelor (SEP) erau normale.

Neurofiziologia periferică de rutină nu a evidențiat o neuropatie sau o problemă neuromusculară; în mod specific, niciunul dintre pacienți nu a avut dovezi de neuromiotonie. Pacientul index cu encefalomielită progresivă cu rigiditate a avut denervare abundentă la toate cele patru membre. Timpul central de conducere motorie, SEP-urile de la nivelul membrelor inferioare și răspunsurile evocate vizual au fost fiecare anormale la un singur pacient.

Toți pacienții cu rigiditate axială (sindromul omului rigid) au avut activitate de unitate motorie continuă în mușchii lor paraspinali lombari , jumătate având activitate suplimentară a unității motorii continue în membrele inferioare proximale. În schimb, doar patru pacienți (31%) cu rigiditate distală (sindromul rigid al membrelor) au avut activitate motorie continuă în mușchii lor paraspinali, în timp ce activitatea unității motorii continue a fost înregistrată distal în piciorul sau brațul afectat la toți pacienții. Activitatea continuă a unității motorii a avut tendința de a fi segmentată la jumătate dintre pacienții cu rigiditate distală. Reflexele cutaneomusculare de la nervul tibial la gleznă au fost practic întotdeauna anormale în ambele grupuri cu rigiditate cronică. În mod similar, aproximativ două treimi dintre pacienții din fiecare grup au prezentat spasme reflexe către stimuli auditivi neașteptați. Cu toate acestea, natura activității EMG înregistrată în timpul acțiunii și a spasmelor induse de reflex a servit pentru a distinge între cele două grupuri (fig 1). La acei pacienți cu rigiditate axială (sindromul omului rigid), descărcarea EMG nu se distinge de un model de interferență normal, dar la trei sferturi dintre pacienții cu rigiditate distală (sindromul membrului rigid) EMG a fost segmentat anormal, constând din descărcările grupate ale multor motoare. unități (adesea o exacerbare a modelului de descărcare în repaus). Exploziile repetitive de EMG au fost neregulate la toți, cu excepția a trei dintre acești pacienți.

RĂSPUNS LA TERAPIE

Pacientul index cu encefalomielită progresivă cu rigiditate nu a reușit să prezinte niciun răspuns la doze mari de baclofen și diazepam, precum și la doze mari de metilprednisolon intravenos, imunoglobulină intravenoasă și schimb de plasmă. Celălalt pacient a necesitat diamorfină pentru controlul spasmelor dureroase.

Rigiditatea și spasmele au răspuns la o combinație de baclofen și diazepam la toți pacienții cu rigiditate axială (sindromul stiff man), cu excepția unuia dintre ei, cu excepția pacient cu anticorpi anti-GAD negativi. Mobilitatea s-a îmbunătățit la jumătate dintre pacienți, iar efectele tratamentului au fost susținute în timp. În schimb, doi pacienți cu rigiditate distală (sindromul rigid al membrelor) nu au răspuns la nici unul, nici la ambele medicamente, iar șapte au avut doar un răspuns parțial. Mobilitatea s-a îmbunătățit doar la un sfert dintre pacienții cu rigiditate distală.

Rolul imunosupresiei a fost mai puțin clar. Cinci pacienți cu rigiditate distală (sindromul rigid al membrelor) au fost tratați cu steroizi orali sau intravenoși și doar unul a raportat unele beneficii ușoare, un alt pacient a descris o deteriorare definitivă. Unul dintre cei doi pacienți cu rigiditate axială tratați cu steroizi a avut un ușor beneficiu, iar celălalt nu a raportat nicio modificare semnificativă a stării sale. Cei doi pacienți cu rigiditate axială (sindromul omului rigid) tratați cu schimb de plasmă nu au raportat niciun beneficiu, în timp ce un pacient tratat cu imunoglobulină intravenoasă a răspuns dramatic.5 Aceste tratamente nu au fost încercate la cei cu rigiditate distală (sindromul membrului rigid).

CONSTATĂRI PATOLOGICE LA UN PACIENT CU ENCEFALOMIELITA PROGRESIVĂ CU RIGIDITATE

Un singur pacient a venit la postmortem. Ambii plămâni au fost congestionați cu consolidare bazală neuniformă, confirmând bronhopneumonia ca fiind cauza imediată a decesului. Examinarea amănunțită nu a dezvăluit o malignitate ocultă. Creierul cântărea 1490 g și nu avea nici o atrofie sau anomalie structurală. Din punct de vedere histologic, a existat leptomeningită cronică, deosebit de severă în leptomeningele aflate deasupra trunchiului cerebral și măduvei spinării. Au existat, de asemenea, dovezi pentru o polioencefalită subacută floră cu manșete frecvente de limfocite perivasculare mature (celule T și B mixte), celule plasmatice și macrofage, precum și neuronofagie, noduli microgliali și activare microgliană difuză însoțită de astroglioză marcată (fig 2) . În consecință, a existat o pierdere neuronală variabilă în zonele afectate. În emisferele cerebrale procesul encefalitic a fost cel mai sever în substanța cenușie a lobului temporal medial, incluzând hipocampul și amigdala, cingulul anterior și cortexul insular și modificări similare, deși mai puțin severe, au fost prezente în substanța cenușie a talamusului, subtalamus, hipotalamus incluzând corpurile mamilare, putamen, globus pallidus și nucleul bazal al lui Meynert. Trunchiul cerebral a arătat o implicare extinsă: substanța cenușie periaqueductală, cel de-al treilea nucleu nervos, nucleul roșu și substanța neagră au fost afectate în creierul central și implicarea materiei cenușii periaqueductale, loci coerulei, nucleus centralis superior, nucleu centralis oralis, processus griseum pontis supralemniscalis, iar griseum pontis era evident la pons. Medulla a fost, de asemenea, printre zonele anatomice care au fost cele mai afectate și s-a văzut că atât nodulii microgliali, cât și manșetele limfocitelor perivasculare afectează în mod extins substanța cenușie care stă la baza celui de-al patrulea ventricul. Structurile implicate au inclus nucleul hipoglossal, nucleul motor dorsal al celui de-al 10-lea nerv cranian, nucleul vestibular medial și nucleul cuneat lateral. În plus, au fost afectate și formarea reticulară medulară și măslinul inferior. În medula inferioară, nucleul hipoglossal a fost relativ ușor afectat, la fel ca și nucleele gracile și cuneate, precum și nucleul tractus spinalis trigemini. Cerebelul a arătat o pierdere moderată a celulelor Purkinje cu conservarea și glioza celulelor coșului și microglioză a stratului molecular. Nodulii microgliali au fost observați în nucleul dentat al cerebelului.

Mai multe niveluri reprezentând colul uterin, toracic, lombar, și cordonul sacral au fost examinate. Toate zonele majore ale măduvei spinării au arătat o creștere considerabilă a numărului de celule micogliale în substanța cenușie, cu formarea frecventă de noduli microgliali.Celulele cornului anterior au arătat, în general, o epuizare ușoară, iar coloanele celulare intermediolaterale au fost implicate la unele niveluri. Neuronii coloanei lui Clarke au apărut păstrate. Manșetele limfocitare perivasculară frecvente, destul de groase, erau prezente în coloanele laterale și posterioare la toate nivelurile și în coloana anterioară la unele niveluri ale cordonului examinat. Substanța albă a fost bine mielinizată la toate nivelurile examinate. Petele speciale pentru bacterii și ciuperci au fost negative, la fel ca și imunomolorile pentru virusul herpes simplex, citomegalovirus și Toxoplasma gondii. celulele din ganglioni în localizări preponderent perivasculară și subcapsulară. Infiltratele erau compuse din limfocite, celule plasmatice și macrofage. Acest proces inflamator părea deosebit de marcat în ganglionii celiaci unde erau prezente infiltrate difuze ale macrofagelor, înconjurând celulele ganglionare cu neuronofagie focală. Ganglionii rădăcinii dorsale la nivel cervical și toracic au dezvăluit o imagine inflamatorie mai ușoară, dar similară. A fost dificil să se evalueze gradul de pierdere a celulelor nervoase în cadrul acestor ganglioni periferici, dar nodulii Nageotte au fost observați în număr crescut, indicând epuizarea focală. Cu toate acestea, rădăcinile dorsale nu au arătat o epuizare semnificativă a fibrelor mielinizate. Nervul median a prezentat infiltrate limfocitare focale în endoneuriu fără dovezi de degenerare.