RELEVANȚA SIZURILOR DE RETRAGERE A ALCOOLULUI ÎN RODENȚI LA STAREA UMANĂ
Deși convulsiile de retragere a alcoolului la rozătoare nu reprezintă un model perfect de convulsii de retragere a alcoolului uman , dovezile disponibile indică faptul că modelele animale sunt valabile în multe privințe. După cum sa menționat, cele mai multe crize de sevraj la alcool la om sunt crize tonico-clonice generalizate. În mod similar, diferitele forme de crize de sevraj de alcool la rozătoare reprezintă convulsii generalizate. Atât la om, cât și la rozătoare, incidența maximă a convulsiilor generalizate legate de sevrajul de alcool apare între 20 și 24 de ore după încetarea consumului de alcool. Pe lângă faptul că prezintă caracteristici comportamentale comune, sistemele cerebrale care stau la baza convulsiilor de retragere a alcoolului la om și la rozătoare sunt probabil similare între specii. Nu există activitate paroxistică corticală în electroencefalogramă în timpul convulsiilor de retragere a alcoolului tonic-clonic evocate auditiv la rozătoare (Hunter și colab., 1973; Maxson și Sze, 1976). Activitatea epileptiformă este, de asemenea, rară în electroencefalograma înregistrată între episoadele de crize tonic-clonice de sevraj la alcool la om (Sand și colab., 2002; Touchon și colab., 1981). Lipsa activității epileptice corticale interictale în timpul retragerii alcoolului sugerează că convulsiile de sevraj nu pot fi inițiate de hiper-excitabilitate corticală, ci rezultă din funcția anormală a rețelelor neuronale subcorticale care declanșează în cele din urmă descărcări convulsive în cortex. O rețea neuronală de interes este calea auditivă a trunchiului cerebral, care a fost implicată în AGS pentru rozătoare (vezi discuția anterioară). Într-adevăr, au fost raportate anomalii semnificative ale potențialelor evocate auditiv la oamenii care suferă de crize de sevraj de alcool, inclusiv o latență crescută la unda V, care este unică pentru persoanele care suferă de crize de sevraj de alcool (Neiman și colab., 1991; Touchon și colab., 1984 ). Neuronii IC sunt sursa principală a undei V în potențialele evocate auditiv ale trunchiului cerebral (Hughes și Fino, 1985), sugerând că anomaliile funcției neuronilor IC pot contribui la geneza convulsiilor de retragere a alcoolului la om, așa cum se crede că este caz la rozătoare. Într-adevăr, neuronii IC nu sunt doar o componentă a rețelei neuronale pentru convulsiile de sevraj de alcool, dar se crede, de asemenea, că joacă un rol important în alte modele de epilepsie și sunt considerați un loc critic pentru geneza convulsiilor tonico-clonice, indiferent de etiologia subiacentă. (Faingold, 1999).
Mecanismele de plasticitate neuronală pot juca un rol în sensibilitatea la crize de sevraj de alcool la om și la rozătoare. La om, numărul de detoxifiere, nu cantitatea absolută de consum de alcool, prezice cel mai bine probabilitatea unor crize ulterioare de sevraj de alcool (Ballenger și Post, 1978). În mod similar, studiile efectuate pe rozătoare au arătat că experiențele repetate de sevraj de alcool cresc severitatea și durata convulsiilor de sevraj ulterioare. De exemplu, acesta a fost cazul în studiul lui Becker și Hale (1993) în care șoarecii masculi adulți au fost expuși cronic la vapori de etanol prin inhalare. Animalele dintr-un grup de retragere multiplă au prezentat trei perioade de expunere de 16 ore separate de perioade de abstinență de 8 ore; un singur grup de sevraj a primit o singură perioadă de 16 ore de expunere la etanol. Severitatea HIC a fost semnificativ mai mare în grupul de retragere multiplă decât în grupul de retragere unic. În studii suplimentare, șoarecii care se confruntă cu episoade multiple de sevraj s-au dovedit a avea o susceptibilitate mai mare la convulsiile induse de chemoconvulsivant (Becker și colab., 1998). Mai mult, la șobolani, episoadele multiple de sevraj din tratamentul cronic al alcoolului facilitează rata dezvoltării aprinderii IC, inhibând în același timp evoluția amigdalei și a aprinderii hipocampice (Gonzalez și colab., 2001; McCown și Breese, 1990). Această observație oferă un sprijin suplimentar pentru conceptul conform căruia sistemele de trunchi cerebral care cuprind IC sunt esențiale pentru inițierea convulsiilor de retragere a alcoolului, în timp ce mecanismele din creier anterior care mediază convulsiile „limbice” (echivalentul convulsiilor parțiale complexe la om) nu joacă un rol major, cel puțin în declanșarea acestor crize. Această concluzie este în concordanță cu observațiile din studiile asupra metabolismului glucozei cerebrale (a se vedea secțiunea anterioară intitulată Modificări metabolice după retragerea alcoolului). în neuronii IC, care predispune în continuare la convulsii de sevraj (Duka și colab., 2004).
În ansamblu, diferitele linii de dovezi discutate în această secțiune susțin opinia că mecanismele neuronale care mediază retragerea alcoolului convulsiile la oameni și la rozătoare sunt similare.Modelele animale reprezintă sisteme de testare adecvate pentru evaluarea agenților utili în tratamentul crizelor de sevraj de alcool la om? Datele disponibile sugerează că modelele pot fi aplicate pentru identificarea agenților utili în prevenirea convulsiilor de retragere a alcoolului, dar ar putea exista limitări, după cum subliniază ceea ce pare a fi o concordanță slabă între eficacitatea benzodiazepinelor în modele și utilizarea lor în practica clinică. . În Statele Unite, benzodiazepinele sunt considerate medicamentele de elecție pentru tratarea retragerii alcoolului și pentru prevenirea apariției convulsiilor (D „Onofrio și colab., 1999; Mayo-Smith, 1977). În Europa, carbamazepina, clormetiazolul și valproatul sunt Benzodiazepinele s-au dovedit a fi protectoare în unele modele animale de convulsii de sevraj de alcool (Becker și Veatch, 2002; Mhatre și colab., 2001), deși este posibil să nu prezinte o potență ridicată (vezi Tabelul 4). De fapt, benzodiazepinele au, în general, o potență scăzută în modelele de crize tonice, cum ar fi testul maxim de electroșoc (vezi Tabelul 4). La modelele animale, benzodiazepinele sunt modest eficiente în prevenirea severității crescute a sevrajului care apare cu retragerile repetate (Ulrichsen și colab., 1995), deși medicamentele pot produce, de asemenea, o agravare paradoxală (Becker și Veatch, 2002) și nu toate studiile au dat rezultate pozitive (Mhatre și colab., 2001), indicând faptul că este necesară prudență în utilizarea benzodiazepinelor pentru alc. detoxifiere ohol. Retragerea alcoolului a fost asociată cu modificări ale compoziției subunității receptorilor GABAA, inclusiv o creștere a expresiei subunității a4 care conferă insensibilitate la benzodiazepine (Cagetti și colab., 2003; Devaud și colab., 1997; Sanna și colab., 2003 ). Experiența clinică demonstrează că benzodiazepinele reduc riscul convulsiilor recurente la pacienții care prezintă o criză de sevraj de alcool (D „Onofrio și colab., 1999), astfel încât, în practică, nu există rezistență completă la benzodiazepine. Cu toate acestea, modulatorii receptorilor GABAA, altele decât benzodiazepinele care nu s-ar aștepta să piardă activitate ar putea fi agenți terapeutici superiori. De fapt, clormetiazolul este un modulator pozitiv al receptorilor GABAA, care, spre deosebire de benzodiazepinele, are o eficacitate ridicată în îmbunătățirea receptorilor GABAA care conțin subunități α4 (Usala și colab., S-a demonstrat că clormetiazolul protejează tranzitoriu împotriva convulsiilor de sevraj de alcool la șoarecii retrași de la expunerea la etanol inhalat (Green și colab., 1990) și, în Europa Centrală, medicamentul reprezintă standardul de îngrijire pentru tratamentul acut al sevrajului de alcool (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Este interesant să speculăm că clormetiazolul ar putea fi superior benzodiazepinelor din tratament. ent de retragere a alcoolului ca urmare a activității sale ca modulator al izoformelor receptorilor GABAA insensibili la benzodiazepine. De fapt, carbamazepina a fost inactivă în blocarea HIC legată de retragerea alcoolului la șoareci (Grant și colab., 1992) și doar dozele foarte mari au fost capabile să suprime AGS legate de sevraj la șobolani (Chu, 1979). Interesant este că la om, fenitoina nu este eficientă în protejarea împotriva recurenței convulsiilor de sevraj de alcool (Rathlev și colab., 1994). Modelul animal arată, prin urmare, o bună corespondență cu experiența clinică. Valproatul are, de asemenea, o anumită activitate de protecție împotriva HIC legată de retragerea alcoolului la șoareci (Goldstein, 1979), iar topiramatul poate proteja, de asemenea, împotriva susceptibilității crescute de convulsii la șobolanii dependenți de etanol (Cagetti și colab., 2004). Există un interes din ce în ce mai mare în ceea ce privește potențialul gabapentinei ca tratament pentru întreruperea consumului de alcool, întrucât rezultate încurajatoare au fost produse în mai multe studii clinice mici (Bonnet și colab., 1999; Bozikas și colab., 2002; Myrick și colab., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris și colab., 2003). Studiile la animale confirmă faptul că gabapentina are activitate de protecție împotriva convulsiilor de sevraj de etanol. De exemplu, la șoarecii supuși sevrajului de alcool, gabapentina la doze de 50 până la 100 mg / kg a scăzut incidența AGS (Watson și colab., 1997). Vigabatrin poate fi, de asemenea, de valoare în retragerea alcoolului, dar datele din studiile pe animale nu sunt disponibile încă (Stuppaeck și colab., 1996).