Rezumat
Sindromul hemofagocitar este o tulburare rară și potențial fatală caracterizată prin activarea imunitară patologică asociată cu o tulburare familială primară, mutații genetice , sau care apare ca o afecțiune sporadică. Acesta din urmă poate fi secundar infecțiilor, tumorilor maligne sau bolilor autoimune. Din punct de vedere clinic, pacienții prezintă semne de inflamație severă, cu febră continuă, citopenii, mărirea splinei, fagocitoza elementelor măduvei osoase, hipertrigliceridemie și hipofibrinogenemie. Suspiciunea crescută este determinantă pentru inițierea la timp a tratamentului în încercarea de a modifica istoria naturală. Autorii prezintă trei cazuri clinice ale acestui sindrom, cu o scurtă revizuire a criteriilor de diagnostic și a tratamentului.
1. Introducere
Sindromul hemofagocitar (HPS) este o boală hiperinflamatorie potențial fatală indusă de o activare imună patologică, cu proliferare de macrofage / histiocite bine diferențiate și activitate fagocitară crescută. Această entitate a fost descrisă pentru prima dată în 1939 și în 1952 a fost identificată ca o tulburare imunitară ereditară, limfohistiocitoză hemofagocitară familială (FHL).
HPS afectează aproximativ 1,2 milioane de persoane pe an. Cu toate acestea, incidența poate fi subestimată, deoarece diagnosticul este adesea omis.
FHL este asociat cu mutații la gene cu o trăsătură autosomală recesivă. Când HPS este singura manifestare a bolii, în FHL 2-5 mutațiile asociate sunt PRF1, UNC13D, STX11 și respectiv STXBP2. Toate aceste gene codifică proteinele implicate în citotoxicitatea limfocitelor. Unele boli ereditare asociate cu albinism parțial, cum ar fi sindromul Griscelli tip 2 (mutații în gena RAB27A), Chediak-Higashi (mutații în gena LYST) și Hermansky-Pudlak 2 (mutații gena AP3B1), predispun și ele la HPS. Formele secundare sunt asociate cu infecții (cea mai frecventă fiind EBV), boli vasculare de colagen și tumori maligne, în special limfoame și leucemii. Cele mai frecvent raportate tumori hematologice sunt limfoamele NK sau T sau leucemiile. Tumorile solide sunt o cauză mai puțin frecventă.
Patogeneza HPS rămâne slab înțeleasă; cu toate acestea, activarea limfocitelor macrofage necontrolate și T-helper 1 (Th-1) pare a fi crucială. S-a raportat în mod constant supraproducția de citokine implicate în activarea limfocitelor Th-1 și a macrofagelor, cum ar fi interferonul-α, receptorul solubil al interleukinei-2 (sIL-2R), factorul de necroză tumorală, IL-1 sau IL-6. O ipoteză alternativă implică eșecul îndepărtării antigenului, ceea ce duce la stimularea continuă a sistemului imunitar.
Caracteristicile clinice ale HPS includ febră mare neîncetată, hepatosplenomegalie, citopenii, trigliceride cu jeun ridicat și niveluri de feritină. Caracteristicile bolii se găsesc de obicei în măduva osoasă cu prezența a numeroase macrofage bine diferențiate care fagocitează celule hematopoietice. Cu toate acestea, diagnosticarea HPS este dificilă și este un pas critic datorită apariției sale rare, a prezentării variabile și a constatărilor nespecifice, ușor atribuite entităților mai comune.
2. Cazul 1
Un bărbat de 75 de ani, tratat pentru hipertensiune arterială, a fost diagnosticat cu cancer de colon în stadiul I. El a fost supus rezecției colonului și o săptămână mai târziu a dezvoltat o peritonită infecțioasă, care a fost controlată cu antibiotice sistemice cu spectru larg. La o lună după operație, el prezintă medicului său general (medic generalist) cu febră zilnică (> 38 ° C), scădere în greutate și astenie progresivă. Examenul fizic nu a fost remarcabil. Medicul de familie a suspectat infecția și i-a prescris antibiotice orale. Testele de sânge au arătat pancitopenie (Tabelul 2) cu serologie negativă pentru HIV, hepatită B și C, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi și Salmonella typhi. De asemenea, a fost exclusă infecția activă cu tuberculoză. Condiția s-a extins timp de 3 luni, fără răspuns la tratament și deteriorarea clinică cu febră neîncetată. Pacientul a fost internat în spital, unde a început antibiotice cu spectru larg (piperacilină-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) și prednisolon 40 mg / m2. Serologiile repetate și culturile bacteriologice au fost neconcludente. O tomografie toracoabdominală a arătat o mărire a splinei moi (14,5 cm × 6 cm). Principala suspiciune clinică a fost o infecție ocultă. Testele de sânge au arătat pancitopenie persistentă și înrăutățită, cu citoliză hepatică și colestază, feritină crescută și trigliceride (Tabelul 2). A fost efectuată o biopsie a măduvei osoase prezentând semne de fagocitoză a elementelor sanguine. Diagnosticul de HPS a fost apoi pus (Figura 1). În ciuda diagnosticului, starea sa clinică s-a înrăutățit și a evoluat rapid către insuficiență multiorganică (MOF) cu disfuncție hepatică, respiratorie și cardiacă. A murit la 10 zile după internare.
3.Cazul 2
O femeie de 62 de ani, cu antecedente de tuberculoză osoasă în copilărie, a prezentat reactivarea tuberculozei ganglionare limfatice. Ea a inițiat terapia (izoniazidă, pirazinamidă, rifampicină și etambutol), dar după zece luni tratamentul a fost întrerupt din cauza pancitopeniei. S-a suspectat toxicitatea medicamentului, dar pancitopenia a persistat după oprirea tratamentului. O primă biopsie a măduvei osoase a fost neconcludentă. Numărul de celule hematologice al pacientului continuă să scadă (Tabelul 2) și o nouă evaluare medulară a fost compatibilă cu un sindrom mielodisplazic cu cariotip complex (cromozomii 5 și 7 deleții). Tratamentul cu azacitidină a fost inițiat și întrerupt curând din cauza prezenței febrei cu semne absente de infecție. Pacientul a fost internat la spital. Febra a fost refractară la antibiotice (imipenem, vancomicină) și fluconazol. Studiile bacteriologice ale urinei, secrețiilor respiratorii și hemoculturilor au fost negative. O valoare ridicată a feritinei de 19000 μg / L a făcut suspiciunea de HPS. Testele suplimentare au relevat un receptor solubil IL-2 cu lanț α crescut și niveluri scăzute de fibrinogen (Tabelul 2). O nouă biopsie a măduvei osoase a relevat semne de hemofagocitoză (Figura 1). În acest moment, a fost pus diagnosticul de HPS. Chiar dacă pacientul nu a prezentat simptome neurologice, s-a efectuat o puncție lombară care a relevat niveluri ridicate de proteine, indicând implicarea probabilă a sistemului nervos central (SNC). Pacientul a început tratamentul cu etopozid și dexametazonă și metotrexat intratecal conform protocolului HLH-94 cu îmbunătățire clinică, rezolvarea febrei și recuperarea continuă a numărului de sânge (Tabelul 2). A finalizat 8 săptămâni de terapie. În ciuda unei îmbunătățiri clinice inițiale, a fost readmisă la spital și a murit cu șoc septic din cauza unei infecții respiratorii severe la 2 luni după finalizarea terapiei inițiale.
4. Cazul 3
Un bărbat în vârstă de 66 de ani fără antecedente medicale relevante a început febra, transpirații nocturne și odinofagie, asociate cu creșterea ganglionilor limfatici submandibulari. Testele de sânge au fost remarcabile pentru pancitopenia cu niveluri crescute de feritină, trigliceride și enzime hepatice cu semne de disfuncție hepatică și coagulopatie (Tabelul 2). O tomografie toracoabdominală a relevat mai mulți ganglioni limfatici, leziuni hepatice, revărsături pleurale bilaterale și ascită. Biopsia nodului submandibular a fost compatibilă cu limfomul non-Hodgkin al celulelor T periferice (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− și ALK−). Biopsia măduvei osoase a prezentat hemofagocitoză și nicio implicare a limfomului. Pacientul a inițiat tratamentul cu metilprednisolon și etopozid fără răspuns evident și progresie la disfuncție multiorganică și deces în câteva zile.
5. Discuție
Sindromul hemofagocitar este o boală hiperinflamatorie rară, cu un prognostic sumbru dacă nu este tratat prompt. Suspiciunea clinică ridicată și diagnosticul precoce sunt extrem de importante și reprezintă o provocare clinică. Diagnosticul este suspectat din criterii clinice și de laborator, propuse de Histiocyte Society și se face în prezența a cel puțin 5 din 8 criterii (Tabelul 1) sau stabilit în prezența mutațiilor genetice specifice. Utilitatea acestor criterii este discutabilă, deoarece nu au specificitate. Cu toate acestea, unii autori susțin că, în ciuda lipsei de specificitate a criteriilor individuale, ansamblul care reflectă severitatea bolii este punctul crucial. Literatura sugerează că nivelurile de feritină > 10 000 μg / L sunt extrem de sensibile și specifice pentru diagnosticul HPS și nivelurile > 30 000 μg / L poate fi specific 100% în absența unor tulburări ale metabolismului fierului. Cu toate acestea, nu toți pacienții au hemofagocitoză la debutul bolii și diagnosticul nu trebuie întârziat din această cauză. Febra și mărirea splinei sunt prezente la aproximativ 75% dintre pacienți la momentul diagnosticului, iar bicitopenia, hipertrigliceridemia și feritina > 500 μg / L sunt prezente la jumătate dintre pacienți. Aproximativ o treime se poate prezenta cu implicarea SNC și, în prezența oricăror simptome neurologice, ar trebui să fie exclusă imediat. Pe scurt, febra inexplicabilă, insuficiența hepatică cu citopenii concomitente și indicii inflamatori crescuți ar trebui să alerteze medicul pentru diagnosticul de HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Toate cele trei cazuri prezentate sunt forme secundare de HPS. În cazul 1, HPS pare a fi secundar peritonitei abdominale, care probabil a declanșat activarea imunitară. Cancerul de colon a fost o cauză mai puțin probabilă, deoarece tumorile maligne solide rareori cauzează HPS. În plus, în acest caz, cancerul de colon a fost într-un stadiu foarte timpuriu, iar boala a fost controlată imediat prin intervenție chirurgicală. Diagnosticul diferențial a fost în cea mai mare parte a bolilor infecțioase, deoarece constatările clinice și simptomele ar putea imita un proces septic. În ciuda tuturor investigațiilor, nu a fost identificată nicio infecție. Nivelurile ridicate neobișnuite de feritină fac din HPS o posibilă cauză a stării clinice descrise. În acest caz, 6 din cele 8 criterii HPS au fost prezente. Nivelurile de fibrinogen și lanțul α al receptorului IL-2 solubil nu au fost măsurate, datorită evoluției rapide și deteriorării clinice.
În cazul 2, sindromul mielodisplastic își asumă un rol relevant ca posibil declanșator al HPS. Reactivarea tuberculozei a fost, de asemenea, luată în considerare, deoarece infecțiile sunt factori declanșatori cunoscuți ai HPS. Panitopenia a fost instalată în timpul tratamentului tuberculozei în curs, într-o fază în care infecția nu a fost încă controlată. , împreună cu feritina crescută, ridică posibilitatea prezenței unei alte entități pe lângă sindromul mielodisplazic, HPS. Când a fost suspectat acest diagnostic, investigația a fost finalizată cu măsurarea receptorului solubil IL-2 cu lanț α. În acest caz, 6 din 8 criterii de diagnostic au fost de asemenea prezente.
În cazul 3, limfomul cu celule T este cel mai probabil vinovat, iar HPS a fost un diagnostic simultan. Pacientul a prezentat, de asemenea, niveluri ridicate de feritină. Cu toate acestea, în faza inițială, s-a considerat că limfomul este responsabil pentru starea pacientului, iar diagnosticul de HPS a venit ulterior cu evaluarea medulară, necesară pentru stadializarea limfomului cu celule T. Deteriorarea rapidă și rezultatul sumbru au fost mai probabil atribuite HPS decât limfomului în sine, iar limfoamele cu celule T sunt una dintre cele mai frecvente cauze hematologice ale HPS.În acest caz, au fost prezente 5 din 8 criterii ale HPS. Când s-a pus diagnosticul, pacientul a inițiat tratamentul cu etopozide și corticosteroizi, dar, datorită progresului rapid către eșecul multiorganic, probabil pentru că cascada imună nu a mai putut fi controlată, pacientul a murit în câteva zile.
Toate cazurile noastre au avut cel puțin 5 din cele 8 criterii ale HPS. Deși diagnosticul a fost pus în cele trei cazuri, în două dintre ele, nu a fost posibilă inițierea tratamentului la timp, poate nu numai din cauza fazei avansate și accelerate a cascadei inflamatorii, imposibil de revenit, ci și din cauza unei întârzieri diagnostic, în special în cazurile 1 și 3, și deteriorarea clinică rapidă. În toate cazurile, și așa cum este descris în literatură, nivelurile neobișnuite crescute de feritină au fost semnul discriminatoriu și punctul crucial pentru a suspecta HPS, deoarece celelalte simptome și criterii nu au sensibilitate și specificitate față de HPS și pot fi prezente în multe alte analize clinice. entități. Nivelurile de feritină la fel de ridicate ca cele verificate aici sunt prezente la pacienții cu boală a metabolismului fierului, care nu a fost adecvat sau plauzibil în niciunul dintre aceste cazuri. Cu toate acestea, momentul confirmării diagnosticului în toate cazurile a fost cu evidența fagocitozei în măduva osoasă.
Cele trei cazuri descrise aici reprezintă prognosticul sumbru al HPS cu rezultat fatal într-o perioadă scurtă de timp. , reflectând progresia rapidă a bolii atunci când diagnosticul nu este suspectat în timp util și tratamentul eficient a început imediat. În ciuda faptului că prognosticul HPS s-a îmbunătățit în ultimii ani, acesta rămâne totuși foarte slab cu 50% mortalitate și cu o supraviețuire de două luni dacă nu este tratat. Din această cauză, este esențial să nu întârzieți tratamentul în timp ce așteptați rezultatele testelor de diagnostic. De la introducerea primului protocol internațional, de către Histiocyte Society în 1994 (HLH-94), prognosticul s-a îmbunătățit, cu o supraviețuire globală de 55%, cu 3,1 ani de urmărire. Acest protocol constă într-o combinație de dexametazonă, etopozidă și metotrexat intratecal timp de 8 săptămâni. Numai când s-a adăugat etopozid, un medicament proapoptotic pentru chimioterapie, s-au descris remisii susținute. Atenție la răspunsul obținut, pacienții pot continua cu același tratament sau pot fi supuși transplantului de celule stem alogene (ASCT). În general, ASCT este recomandat pentru FHL documentate, boala recurentă sau progresivă în ciuda terapiei intensive și implicarea SNC. Este important de reținut că, în cazurile de HPS secundar, tratamentul cauzei de bază este esențial pentru controlul progresiei bolii. Cu toate acestea, cu excepția bolii autoimune și a malignității, terapia inițială pentru pacienții cu suspiciune de HPS familială sau reactivă ar trebui să fie aceeași.
În concluzie, autorii evidențiază importanța suspiciunii clinice ridicate a acestui sindrom, în ciuda faptului că raritatea și complexitatea sa. Nivelurile de feritină sunt simple și ieftine de măsurat și pot crește foarte mult suspiciunea de HPS, cu valori ridicate neobișnuite.
Un indice ridicat de suspiciune la pacienții selectați rămâne cel mai puternic instrument pentru diagnosticul și tratamentul în timp util al boala. Sunt necesare cercetări suplimentare cu privire la fiziopatologia HPS pentru a sprijini dezvoltarea unor tratamente mai bune care pot îmbunătăți rezultatul pacientului.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări.