După ce s-a retras din NFL în 1997, Crews s-a mutat la Los Angeles pentru a urma o carieră de actorie. Avusese o ambiție îndelungată de a lucra în industria cinematografică, dar până atunci nu avea planuri să continue actoria și pur și simplu dorea să fie implicat într-un fel. Cu un an înainte, el a co-scris și a coprodus lungmetrajul independent Young Boys Incorporated. O producție autofinanțată filmată la Detroit cu un mesaj antidrog, filmul s-a bazat pe propriile sale observații, precum și pe cele ale prietenilor și familiei sale. În ciuda faptului că l-a descris ca fiind un film „oribil”, el merită experiența că l-a interesat de industria cinematografică.
În 1999, Crews a făcut o audiție pentru un rol de atlet de personaje (cunoscut sub numele de Războinici) în sindicatul spectacol de joc Battle Dome, care a devenit primul său rol actoricesc. A jucat T-Money timp de două sezoane până la anularea sa în 2001. Procesul de audiție și oportunitatea de a cânta în fața unui public l-au făcut să-și dea seama că vrea să continue să joace ca carieră. Cu toate acestea, nu a reușit să obțină o altă slujbă de actorie în următorii doi ani.
Aparițiile în reclame, precum Old Spice, filme și videoclipuri muzicale au urmat în curând. Rolul său de breakout a apărut vineri, după următorul, cu rolul rapperului devenit actor Ice Cube, pentru care Crews a lucrat anterior ca securitate în platou. Nu a luat niciodată cursuri de actorie, în schimb s-a întrebat ce vrea publicul și crede că acest lucru i-a adus în cele din urmă succesul. Acum crede că actoria este ceea ce s-a născut să facă și nu și-ar dori să aibă nicio altă carieră, în ciuda caracterului exigent fizic al lucrării.
Pe baza interpretării sale din White Chicks (2004), Adam Sandler a schimbat un rol în The Longest Yard (2005) pentru a-l acorda echipajelor, care auditionaseră pentru un alt rol în film. Rolul său de Julius Rock, tatăl serialului UPN / CW de pe Everybody Hates Chris, a adus echipei Crews o recunoaștere publică mai largă, iar serialul a fost difuzat timp de patru sezoane din 2005 până în 2009. De atunci, Crews a avut roluri principale ca soț și tată Nick Kingston-Persons din sitcom-ul TBS Are We There Yet ?, care a fost difuzat timp de trei sezoane din 2010 și în calitate de sergent NYPD (și începând din sezonul 7, locotenent) Terry Jeffords în sitcom-ul ansamblului Fox / NBC Brooklyn Nine-Nine, care a avut premiera în 2013.
Crews a interpretat predominant personaje comice, uneori jucându-se din fizicul său atletic.
Crews a apărut în principal în roluri comice, cum ar fi președintele Camacho în Idiocracy, dar mai târziu a găsit succes în rolurile de acțiune începând cu rolul său în Hale Caesar din seria The Expendables, care l-a văzut face prima sa apariție într-o continuare a filmului. Deși a reușit să susțină un fizic atletic în cariera sa de actor, Crews a evitat să fie tipat ca erou de acțiune legat de mușchi și a obținut succes critic prin exploatarea contrastului comediei sale elaborate de personaje cu fizicul său, care se extinde până la punctul de a batjocori chiar și stereotipul culturistului obsedat de sala de sport. Acest contrast a dus, de asemenea, la o muncă susținută ca parte a diverselor reclame umoristice Old Spice TV.
El și-a împrumutat vocea unor animații precum American Dad! și Cloudy with a Chance of Meatballs 2. El a descoperit că i-a plăcut lucrarea și a căutat mai mult din ea, găsind satisfacție în modul în care îi duce spiritul în animație. Din 2010 până în 2011, Crews a jucat în propria sa serie de realitate pe BET, The Family Crews. A durat două sezoane. Din 2014 până în 2015, a găzduit spectacolul de joc sindicalizat Cine vrea să fie milionar. El a fost, de asemenea, gazda americană a filmului Ultimate Beastmaster de la Netflix.
Crews menționează numeroasele similitudini dintre fotbalul actoricesc și fotbalul profesional, inclusiv structura și așteptările, ca ajutând la tranziția sa între cele două cariere. El îl recunoaște pe Reginald Hubbard l-a consiliat la începutul carierei sale în industria cinematografică.
În iunie 2017, a fost distribuit în filmul de comedie științifico-fantastică Sorry to Bother You. Filmul a fost lansat în cinematografe pe 6 iulie 2018. Tot în 2018, a apărut ca Bedlam în filmul cu super-eroi Deadpool 2. Crews a făcut apariții în videoclipurile muzicale pentru „Pressure” și „Algorithm” ale trupei de rock britanice Muse.
Crews a jucat, de asemenea, în videoclip pentru Melodia „Stay High” a lui Brittany Howard din 2019, în care el sincronizează vocea.