Agenți benzodiazepinici
TRATAMENT PREHOSPITAL
Eficacitatea diazepamului intravenos pentru tratamentul stării epilepticus este bine recunoscut cu întreruperea episoadelor în aproximativ 80% din cazuri.17 Cu toate acestea, siguranța este o preocupare semnificativă, deoarece apneea și depresia respiratorie sunt complicații frecvente.18 Prin urmare, cu excepția cazurilor cunoscute de convulsii recurente prelungite, tratamentul medicamentos în Marea Britanie în mod tradițional, au fost rezervate administrării după sosirea în spital. Dacă, așa cum s-a discutat deja, diazepamul nu este doar un tratament eficient, ci și mai bun atunci când este administrat mai devreme, de ce să nu îl administrați înainte de a ajunge la spital – cu condiția să poată fi efectuat în siguranță? În sprijinul acestui argument este un recent studiu retrospectiv american, caz-control, realizat de Alldredge și colab.7 Utilizând o definiție a statusului epileptic ca convulsii care durează mai mult de 15 minute, acești autori au descoperit (în 45 de episoade convulsive) că tratamentul pre-spitalicesc cu intravenos diazepam (0,2 mg / kg) sau diazepam rectal (0,6 mg / kg) de către personalul paramedical a redus semnificativ durata statusului epileptic (medie pentru pre-spital 32 minute v medie pentru secția de urgență 60 minute; p = 0,007) și a redus probabilitatea recurenței convulsii în secția de urgență (58% v 85%; p = 0,045). Acest studiu nu a constatat nicio diferență între eficacitatea diazepamului rectal și intravenos. Această experiență pare să confirme datele experimentale deja descrise13, dar este o astfel de abordare sigură?
Posibila complicație a depresiei respiratorii din diazepam rectal a fost luată în considerare într-o oarecare măsură în tratamentul convulsiilor febrile repetate.19 Depresia respiratorie de la diazepam rectal (0,2-0,5 mg / kg) este rară la copiii studiați până în prezent, probabil din cauza creșterii mai lente a concentrațiilor serice de diazepam în comparație cu cea realizată după administrarea intravenoasă. Efectul clinic al diazepamului rectal apare în aproximativ cinci minute, iar concentrațiile serice maxime sunt atinse la 6-10 minute după administrare.2021 Knudsen22 nu a raportat nicio complicație respiratorie la 376 de copii tratați cu diazepam rectal. (Limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru 0/376 este de 8 la 1000 de cazuri.) O revizuire din literatura de specialitate a 13 lucrări privind diazepamul rectal de către Siegler în 199023 a identificat doar trei cazuri de depresie respiratorie reversibilă în 843 de cazuri. Unii pacienți, totuși, pot prezenta un risc mai mare de depresie respiratorie – de exemplu, cei cu comorbiditate gravă și cei cu anticonvulsivante regulate sau cu anomalii cronice ale sistemului nervos central.23 La acești pacienți se recomandă o doză rectală mai mică de 0,25 mg / kg.
Prin urmare, literatura susține utilizarea unei doze unice pre-spitalicești de diazepam rectal, deși însoțitorii ar trebui să fie conștienți de posibilitatea depresiei respiratorii și să poată susține respirația, dacă este necesar.
PRIMA LINIE DE TRATAMENT SPITALAL
Un copil care este încă convulsiv la sosirea în spital se poate presupune că a avut o criză de cel puțin 10 minute și, prin urmare, va necesita tratament de urgență. Este posibil ca unii copii să fi primit deja diazepam rectal. În această fază a managementului, problemele sunt dacă diazepamul este tratamentul la alegere și, dacă este, ar trebui să fie utilizat de mai multe ori. Deși nu se cunoaște concentrația serică precisă de diazepam necesară pentru un efect terapeutic, concentrațiile de 150-336 ng / ml sunt asociate cu oprirea activității convulsive.24 Acestea se realizează cu o singură doză de diazepam rectal, 2022, care pune la îndoială ideea că dozele ar fi benefice la cei a căror criză nu a fost controlată – cu excepția cazului în care administrarea primei doze nu a fost sigură sau dacă a avut loc un al doilea episod. Puține studii la copii au analizat în mod specific eficacitatea dozelor seriale de diazepam atunci când prima doză nu a reușit să controleze convulsiile. Cu toate acestea, unele informații despre această întrebare pot fi învățate indirect dintr-un studiu prospectiv recent raportat de Appletonet al.25 Din 53 de pacienți care au prezentat convulsii acute la un departament de urgență, 28 au răspuns la o doză unică de diazepam rectal sau intravenos (0,3-0,4 mg /kg). În cei 25 care au necesitat oa doua doză, 17 au avut nevoie și de medicamente anticonvulsivante suplimentare. Acest lucru se poate datora protocolului local, dar sugerează că la cei care nu răspund la o doză inițială de diazepam, a doua doză este, de asemenea, probabil ineficientă. Prin urmare, dacă administrarea diazepamului de două ori este discutabilă, există o alternativă mai bună?
Alegerile dintre fenobarbitonă, fenitoină și lorazepam ca medicamente alternative candidate pentru status epilepticus au fost dezbătute în literatura de specialitate.162627 Lorazepam, o benzodiazepină hidroxilată (fig. 2), este un anticonvulsivant eficient cu o latență a răspunsului comparabilă cu cea a diazepamului și are avantajul unei durate mai mari a efectului anticonvulsivant decât diazepamul.27 Deși există puține studii care să compare lorazepamul cu standardele stabilite , a fost recomandat ca unul dintre primii agenți de linie pentru status epilepticus din motivele de mai sus.27 Un studiu preliminar25 a comparat lorazepam cu diazepam pentru tratamentul convulsiilor acute și status epilepticus la 102 copii într-o perspectivă, deschisă (date impare și pare) ) proces. Șaisprezece copii au trebuit excluși, iar din restul de 86, convulsiile au fost controlate la 76% dintre pacienții tratați cu o doză unică de lorazepam (0,05-0,1 mg / kg) și 51% dintre pacienții tratați cu o doză unică de diazepam. În mod semnificativ mai puțini pacienți tratați cu lorazepam au necesitat anticonvulsivante suplimentare pentru a pune capăt convulsiei. Depresia respiratorie a apărut la 3% dintre pacienții tratați cu lorazepam și la 15% dintre pacienții tratați cu diazepam. Niciun pacient care a primit lorazepam nu a necesitat internarea în unitatea de terapie intensivă, fie pentru depresie respiratorie, fie pentru stare epileptică refractară, în timp ce toți cei opt pacienți cu depresie respiratorie legată de diazepam nu au fost admiși pentru terapie intensivă. Foarte important, lorazepamul rectal și parenteral au fost la fel de eficace.
În ciuda acestor aspecte favorabile ale lorazepamului, există încă indicații pentru ceilalți agenți. Lorazepamul pare a fi mai puțin eficient la pacienții tratați cronic cu alte anticonvulsivante benzodiazepinice și la cei care vor avea nevoie de medicament de mai multe ori.27 În ambele cazuri, fenobarbitona pare a fi superioară, 2628, deși există date clinice comparative reduse pentru acești agenți și fenitoină. În practică, alegerea dintre anticonvulsivante pare să se refere la vârstă și etiologie. La sugari, metabolismul fenobarbitonei este mai previzibil decât metabolismul fenitoinei. Fenitoina are un rol atunci când există îngrijorare cu privire la afectarea funcției cerebrale și la necesitatea evaluării clinice a neurologiei.
CONVIZII REFRACTARE
Starea epileptică refractară a fost definită ca o convulsie care nu răspunde la o doză adecvată de anticonvulsivant parenteral de primă linie28; sau o criză care nu răspunde la cel puțin două doze de diazepam intravenos sau rectal în succesiune urmată de fenitoină / fenobarbitonă sau ambele (20 mg / kg) administrate timp de 30 de minute sub formă de perfuzie, sau eșecul răspunsului la acesta din urmă singur sau în combinație 1528 -30; sau o criză care continuă timp de 60 până la 90 de minute după inițierea tratamentului.1 Această lipsă de consistență în definiție este importantă atunci când se ia în considerare tratamentul și consecințele acestuia. În mod tradițional, pentru cele mai severe cazuri de stare epileptică s-a recomandat inducerea anesteziei generale folosind un barbituric cu acțiune scurtă, cum ar fi tiopentona (4-8 mg / kg bolus, urmată de perfuzie de până la 10 mg / kg / h), împreună cu endotraheală de susținere intubație și ventilație mecanică. 1529 O abordare alternativă și eficientă a fost utilizarea, dacă este necesar, a unor doze repetate în bolus de fenobarbitonă intravenoasă (10 mg / kg) la fiecare 30 de minute, fără referire la un nivel sau doză maximă predeterminată, după o doză de administrare intravenoasă. diazepamul nu a reușit să controleze o criză.28 Apar o serie de întrebări – de exemplu, în ce moment este indisponibilă inducerea anesteziei? Este cu adevărat necesar să așteptați 60-90 de minute înainte de a decide că anticonvulsivantele standard sunt ineficiente? Când este inevitabil ca anticonvulsivantele standard să nu funcționeze – după a doua doză de diazepam, după al doilea medicament sau după al treilea medicament? Unele dintre aceste probleme au fost deja abordate. Principalul dezavantaj al tiopentonei este legat de solubilitatea sa ridicată a lipidelor și de metabolismul lent, ceea ce are ca rezultat o perioadă prelungită de îngrijire intensivă înainte ca un copil să fie complet treaz și cooperant odată ce tratamentul a fost oprit.29 În mod similar, îngrijirea intensivă prelungită va fi necesară când se utilizează strategia cu doze foarte mari de fenobarbiton.28
O abordare mai nouă, delimitată recent la copii, a fost utilizarea midazolamului, 3031 a imidazobenzodiazepinei (fig. 2). Acest medicament are o perioadă de înjumătățire prin eliminare relativ scurtă de 1,5 până la 3,5 ore, iar analizele preclinice și clinice indică faptul că împarte acțiuni anxiolitice, relaxante musculare, hipnotice și anticonvulsivante cu alte benzodiazepine. Rivera și colab. Au raportat utilizarea midazolamului la 24 de copii (cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 2 ani) cu status epilepticus care nu a răspuns la trei doze repetate de 0,3 mg / kg diazepam, 20 mg / kg fenobarbiton și 20 mg / kg fenitoină. 30 Midazolam intravenos administrat sub formă de bolus de 0,15 mg / kg urmat de perfuzie continuă de 1 μg / kg / min (cu creșteri de 1 μg / kg / min la fiecare 15 minute până la controlul convulsiilor) a avut succes în toate cazurile. Timpul mediu pentru realizarea controlului convulsiilor a fost de 47 de minute (interval de 15 minute la 4.5 ore) cu o doză medie de perfuzie de 2,3 μg / kg / min (interval de la 1 la 18). După oprirea perfuziei, timpul mediu până la conștiința completă a fost de puțin peste patru ore (intervalul 2 până la 8,5). Lal Koul și alți au raportat descoperiri similare la alți 20 de copii.31
Având în vedere asemănările structurale și farmacocinetice dintre diazepam și midazolam (fig. 2) și mecanismul lor de acțiune similar prin legarea la acidul γ-aminobutiric A (GABAA), este pertinent să ne întrebăm „De ce ar trebui midazolamul să fie eficient atunci când alți agoniști GABAA, inclusiv fenobarbitona și benzodiazepinele, au eșuat?” Deocamdată, acest lucru nu poate fi răspuns din datele disponibile, dar se poate referi la acțiuni și interacțiuni îndepărtate de locul de legare a benzodiazepinelor de pe receptorul GABAA.32 Această enigmă terapeutică ridică totuși un alt aspect important – dacă midazolamul este eficient atunci când toate medicamentele au eșuat, Ar fi o opțiune mai bună mai devreme în îngrijirea convulsiilor acute? Lal Koul și colab. au abordat această întrebare în raportul lor31 folosind o perfuzie de midazolam ca singurul tratament la opt pacienți care au avut activitate convulsivă timp de cel puțin 30 de minute. Odată ce acest tratament a fost început, controlul convulsiei a fost realizat în decurs de 10 până la 60 de minute (medie 34). Niciunul dintre pacienții lor nu a necesitat ventilație mecanică sau intubație endotraheală.
Ce se poate spune despre utilizarea potențială a midazolamului ca anticonvulsivant de primă linie pentru toate convulsiile acute ? În departamentul de accident și urgență, în serii predominant pentru adulți, s-a utilizat midazolam intravenos33 și intramuscular34 ca tratament de primă linie pentru convulsii ef ectiv și în siguranță. Galvin și Jelinek33 au raportat că midazolamul intravenos singur a reușit să oprească convulsiile la toți cei 75 de pacienți tratați. Midazolamul intramuscular este, de asemenea, rapid eficient: la 36 din 38 de pacienți supuși convulsiilor, dintre care șapte erau copii, convulsiile au fost controlate cu o medie de 1 minut și 53 de secunde34. .