Încă de la mijlocul secolului al XVI-lea, interesul pentru un canal din istmul din America Centrală a început să prindă rădăcini, în principal din interese comerciale. Descoperirea ulterioară a aurului în California în 1848 a stimulat și mai mult interesul pentru conectarea Oceanului Atlantic și Pacific și a dus la construirea căii ferate Panama, care a început să funcționeze în 1855. Mai multe încercări ale Franței de a construi un canal între 1881 și 1894 au eșuat din cauza la o combinație de crize financiare și pericole pentru sănătate, inclusiv malarie și febră galbenă, care au dus la moartea a mii de muncitori francezi.
După ce a devenit președinte în 1901, Roosevelt a fost hotărât să reușească acolo unde alții eșuaseră. Urmând sfaturile pe care Mahan le-a expus în cartea sa Influența lui Seapower asupra istoriei, el a căutat să realizeze construcția unui canal în America Centrală, în primul rând din motive militare asociate imperiului, dar și din considerente comerciale internaționale. Cel mai strategic punct pentru construcție a fost peste istmul de cincizeci de mile din Panama, care, la începutul secolului, făcea parte din națiunea Columbia. Roosevelt a negociat cu guvernul Columbiei, amenințând uneori că va lua proiectul și va construi prin Nicaragua, până când Columbia va fi de acord cu un tratat care să acorde Statelor Unite un contract de închiriere pe terenul din Panama în schimbul unei plăți de 10 milioane de dolari și o sumă suplimentară Taxă anuală de închiriere de 250.000 USD. Cu toate acestea, problema era departe de a fi soluționată. Poporul columbian s-a arătat revoltat de pierderea pământului în SUA și a văzut plata ca fiind prea mică. Influențat de strigătele publice, Senatul columbian a respins tratatul și l-a informat pe Roosevelt că nu va exista niciun canal.
Neînspăimântat, Roosevelt a ales să folosească acum „bățul cel mare”. În comentariile adresate jurnaliștilor, el a arătat clar că Statele Unite vor sprijini puternic poporul panamez dacă ar alege să se revolte împotriva Columbiei și să-și formeze propria națiune. În noiembrie 1903, a trimis chiar cuirasate americane pe coasta Columbiei, aparent pentru practică navele de război au blocat efectiv Columbia să mute trupe suplimentare în regiune pentru a înăbuși răscoala panameză în creștere. Într-o săptămână, Roosevelt a recunoscut imediat noua țară Panama, primindu-le comunității mondiale și oferindu-le aceiași termeni – 10 milioane de dolari plus taxa anuală de închiriere de 250.000 de dolari – el a oferit anterior Columbia. După revoluția de succes, Panama a devenit un protectorat american și a rămas așa până în 1939.
Odată ce victoria panameză a fost asigurată, cu Sprijinul american, construcția canalului a început în mai 1904. Pentru primul an de operațiuni, Statele Unite au lucrat în primul rând pentru a construi ade locuințe, cafenele, depozite, magazine de mașini și alte elemente de infrastructură pe care eforturile anterioare franceze nu le-au luat în considerare. Cel mai important, introducerea sistemelor de fumigație și a plaselor de țânțari ca urmare a descoperirii de către Dr. Walter Reed a rolului țânțarilor în răspândirea malariei și a febrei galbene a redus rata mortalității și a restabilit moralul incipient în rândul muncitorilor și al supraveghetorilor de origine americană. În același timp, un nou val de ingineri americani a planificat construcția canalului. Chiar dacă au decis să construiască mai degrabă un sistem de blocare decât un canal la nivelul mării, muncitorii au trebuit să excaveze peste 170 de milioane de metri cubi de pământ cu ajutorul a peste o sută de lopeți cu abur montate pe șină. Emoționat de muncă, Roosevelt a devenit primul președinte american care a părăsit țara în timp ce era în funcție. A călătorit în Panama, unde a vizitat șantierul, luând o întoarcere la lopata cu aburi și îndepărtând murdăria. Canalul s-a deschis în 1914, schimbând permanent modelele comerciale mondiale și de apărare militară.
Alunecările de teren recurente au făcut ca excavarea Culebra Cut să fie unul dintre cele mai dificile elemente tehnice din construcția Canalului Panama.