FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Ondansetron este un antagonist selectiv al receptorului 5-HT3. Deși mecanismul său de acțiune nu a fost pe deplin caracterizat, ondansetronul nu este un antagonist al receptorilor dopaminei. Receptorii de serotonină de tip 5-HT3 sunt prezenți atât periferic pe terminalele nervoase vagale, cât și central în zona de declanșare a chemoreceptorilor din zona postrema. Nu este sigur dacă acțiunea antiemetică a ondansetronului este mediată central, periferic sau în ambele locuri. Cu toate acestea, chimioterapia citotoxică pare să fie asociată cu eliberarea serotoninei din celulele enterocromafine ale intestinului subțire. La om, excreția urinară a acidului 5-hidroxiindoleacetic (5-HIAA) crește după administrarea de cisplatină în paralel cu debutul emezei. Serotonina eliberată poate stimula aferențele vagale prin receptorii 5-HT3 și iniția reflexul vărsăturilor.
Farmacodinamică
La subiecții sănătoși, doze intravenoase unice de 0,15 mg / kg de ondansetron au avut niciun efect asupra motilității esofagiene, a motricității gastrice, a presiunii sfincterului esofagian scăzut sau a timpului de tranzit intestinal subțire. S-a demonstrat că administrarea de zi cu zi a ondansetronului încetinește tranzitul colonic la subiecții sănătoși. Ondansetronul nu are niciun efect asupra concentrațiilor plasmaprolactinei.
Electrofiziologie cardiacă
Prelungirea intervalului QTc a fost studiată într-un studiu crossover cu doză dublă orb, unică intravenoasă, controlată cu placebo și controlată pozitiv. 58 de subiecți sănătoși. Diferența medie maximă (legată de încredere superioară de 95%) în QTcF față de placebo după corecția inițială a fost de 19,5 (21,8) milisecunde și 5,6 (7,4) milisecunde după perfuzii intravenoase de 15 minute, respectiv 32 mg și 8 mg injecție cu ondansetron. O relație semnificativă expunere-răspuns a fost identificată între concentrația de ondansetron și ΔΔQTcF. Utilizând relația expunere-răspuns stabilită, 24 mg perfuzate intravenos pe parcursul a 15 minute au avut un interval mediu de predicție estimat (95% superior) ΔΔQTcF de 14,0 (16,3) milisecunde. În schimb, 16 mg perfuzate intravenos pe parcursul a 15 minute utilizând același model au avut o medie estimată (95% interval de predicție superior) ΔΔQTcF de 9,1 (11,2) milisecunde. În acest studiu, doza de 8 mg perfuzată timp de 15 minute nu a prelungit intervalul QT într-o măsură relevantă clinic.
Farmacocinetică
Absorbție
Ondansetron este absorbit din tractul gastro-intestinal și suferă o anumită metabolizare la prima trecere. Biodisponibilitatea medie la subiecții sănătoși, după administrarea unui singur comprimat de 8 mg, este de aproximativ 56%.
Expunerea sistemică la Ondansetron nu crește proporțional cu doza. Suprafața sub curbă (ASC) dintr-un comprimat de 16 mg a fost cu 24% mai mare decât s-a prevăzut dintr-o doză de 8 mg. Acest lucru poate reflecta o oarecare reducere a metabolismului la prima trecere la doze orale mai mari.
Efecte alimentare
Biodisponibilitatea este, de asemenea, ușor îmbunătățită de prezența alimentelor.
Distribuție
Legarea proteinei plasmatice a ondansetronului măsurată in vitro a fost de 70% până la 76% în intervalul de concentrație de 10 până la 500 ng / ml. Medicamentul care circulă se distribuie, de asemenea, în eritrocite.
Eliminare
Metabolism și excreție
Ondansetronul este metabolizat pe scară largă la om, cu aproximativ 5% din doza radiomarcată recuperată ca compus părinte din urină. Metaboliții sunt observați în urină. Calea metabolică primară este hidroxilarea pe inelul indol urmată de conjugarea ulterioară a glucuronidei sau a sulfatului.
Studiile de metabolizare in vitro au arătat că ondansetronul este un substrat pentru enzimele citocromului P-450 hepatic uman, inclusiv CYP1A2, CYP2D6, și CYP3A4. În ceea ce privește cifra de afaceri globală a ondansetronului, CYP3A4 a jucat rolul predominant. Datorită multiplicității enzimelor metabolice capabile să metabolizeze ondansetronul, este probabil ca inhibarea sau pierderea unei enzime (de exemplu, deficiența genetică a CYP2D6) să fie compensată de alții și poate duce la o modificare mică a ratelor globale de eliminare a ondansetronului.
Deși unii metaboliți neconjugați au activitate farmacologică, aceștia nu se găsesc în plasmă la concentrații susceptibile să contribuie semnificativ la activitatea biologică a ondansetronului.
Populații specifice
Vârstă
Populația geriatrică
O reducere a clearance-ului și creșterea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare sunt observate la pacienții cu vârsta peste 75 de ani comparativ cu subiecții mai tineri.
Sex
Diferențele de gen s-au arătat în dispunerea ondansetronului administrat sub formă de doză unică. Mărimea și rata absorbției sunt mai mari la femei decât la bărbați. Clearance-ul mai lent la femei, un volum aparent de distribuție mai mic (ajustat în funcție de greutate) și biodisponibilitatea absolută mai mare au dus la concentrații plasmatice mai mari de ondansetron.Aceste concentrații plasmatice mai mari pot fi explicate în parte prin diferențe în greutatea corporală între bărbați și femei. Nu se știe dacă aceste diferențe legate de sex au fost importante din punct de vedere clinic. Informații farmacocinetice mai detaliate sunt conținute în tabelele 5 și 6.
Tabelul 5: Farmacocinetica la subiecții sănătoși la bărbați și femei după o singură doză de tabletă ZOFRAN de 8 mg
Tabelul 6: Farmacocinetica la subiecți sănătoși la bărbați și femei după o singură doză de comprimat ZOFRAN 24 mg
Insuficiență renală
Nu se așteaptă ca insuficiența renală să influențeze semnificativ clearance-ul total al ondansetronului, deoarece clearance-ul renal reprezintă doar 5% din clearance-ul total. Cu toate acestea, clearance-ul plasmatic mediu al ondansetronului a fost redus cu aproximativ 50% la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml / min). Reducerea clearance-ului a fost variabilă și nu a fost în concordanță cu o creștere a timpului de înjumătățire.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, clearance-ul este redus de 2 ori și timpul mediu de înjumătățire este crescut la 11,6 ore comparativ cu 5,7 ore la subiecții sănătoși. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh de 10 sau mai mare), clearance-ul este redus de 2 ori la 3 ori și volumul aparent de distribuție este crescut cu o creștere rezultată a timpului de înjumătățire la 20 de ore.
Studii de interacțiune cu medicamentele
Inductori CYP 3A4
Eliminarea ondansetronului poate fi afectată de inductorii citocromului P-450. Într-un studiu farmacocinetic cu 16 pacienți epileptici menținuți cronic pe inductori CYP3A4, carbamazepină sau fenitoină, s-a observat o reducere a ASC, Cmax și t½ de ondansetron. Aceasta a dus la o creștere semnificativă a clearance-ului ondansetronului. Cu toate acestea, nu se consideră că această creștere este relevantă din punct de vedere clinic.
Agenți chimioterapeutici
Carmustină, etopozidă și cisplatină nu afectează farmacocinetica ondansetronului.
Antiacide
Administrarea concomitentă de antiacide nu modifică absorbția ondansetronului.
Studii clinice
Prevenirea greață și vărsături induse de chimioterapie
Chimioterapie foarte emetogenă
În 2 studii randomizate, dublu-orb, cu monoterapie, o doză orală unică de 24 mg de ZOFRAN a fost superioară unui control placebo istoric relevant în prevenirea greaței și vărsăturilor asociate cu cancer foarte emetogen chimioterapie, inclusiv cisplatină mai mare sau egală cu 50 mg / m2. Administrarea de steroizi a fost exclusă din aceste studii clinice. Peste 90% dintre pacienții cărora li s-a administrat o doză de cisplatină mai mare sau egală cu 50 mg / m2 în comparatorul istoric-placebo, au prezentat vărsături în absența terapiei antiemetice.
Primul studiu a comparat dozele orale de ondansetron. 24 mg ca doză unică, 8 mg la fiecare 8 ore pentru 2 doze și 32 mg ca doză unică la 357 pacienți adulți cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de chimioterapie care conțin cisplatină mai mare sau egală cu 50 mg / m2. Prima sau doza unică a fost administrată cu 30 de minute înainte de chimioterapie. Un total de 66% dintre pacienții din grupul cu ondansetron de 24 mg o dată pe zi, 55% din grupul de ondansetron de 8 mg de două ori pe zi și 55% din grupul de ondansetron de 32 mg o dată pe zi, au finalizat perioada de încercare de 24 de ore cu 0 episoade emetice și fără medicamente antiemetice de salvare, obiectivul principal al eficacității. Fiecare dintre cele 3 grupuri de tratament s-a dovedit a fi statistic semnificativ superior unui control placebo istoric.
În același studiu, 56% dintre pacienții cărora li s-a administrat o doză orală unică de 24 mg de ondansetron nu au prezentat greață în timpul Perioadă de încercare de 24 de ore, comparativ cu 36% dintre pacienții din grupul cu ondansetron oral de 8 mg de două ori pe zi (P = 0,001) și 50% în grupul de ondansetron oral de 32 mg o dată pe zi. Regimurile de dozare de ZOFRAN 8 mg de două ori pe zi și 32 mg o dată pe zi nu sunt recomandate pentru prevenirea greaței și vărsăturilor asociate cu chimioterapie foarte emetogenă.
Într-un al doilea studiu, eficacitatea unei doze orale unice de 24 mg a ZOFRAN pentru prevenirea greaței și vărsăturilor asociate cu chimioterapia cu cancer foarte emetogen, inclusiv cisplatină mai mare sau egală cu 50 mg / m2, a fost confirmată.
Chimioterapie moderat emetogenă
Un studiu randomizat În SUA a fost efectuat un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 67 de pacienți care au primit un regim de chimioterapie pe bază de ciclofosfamidă care conțin doxorubicină. Prima doză de 8 mg de ZOFRAN a fost administrată cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei, cu o doză ulterioară la 8 ore după prima doză, urmată de 8 mg de ZOFRAN de două ori pe zi timp de 2 zile după finalizarea chimioterapiei.
ZOFRAN a fost semnificativ mai eficient decât placebo în prevenirea vărsăturilor. Răspunsul la tratament s-a bazat pe numărul total de episoade emetice pe parcursul perioadei de încercare de 3 zile. Rezultatele acestui studiu sunt rezumate în Tabelul 7.
Tabelul 7: Episoade emetice – Răspunsul la tratament la pacienții care primesc chimioterapie moderat emetogenă (regim bazat pe ciclofosfamidă care conține doxorubicină)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Valoare P | |
| Răspuns la tratament | |||
| 0 episoade emetice | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0.001 |
| 1 la 2 episoade emetice | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mai mult de 2 episoade emetice / retrase | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0.001 |
| Numărul mediu de episoade emetice | 0.0 | Undefineda | |
| Timpul mediu până la primul episod emetic (ore) | Nedefinit | 6.5 | |
| o Mediană nedefinită, deoarece cel puțin 50% dintre pacienți au fost retrași sau au avut mai mult de 2 episoade emetice. b Mediană nedefinită, deoarece cel puțin 50% dintre pacienți nu au avut episoade emetice. |
|||
Într-un studiu dublu-orb, efectuat în SUA la 336 de pacienți care au primit un regim de chimioterapie pe bază de ciclofosfamidă care conține fie metotrexat, fie doxorubicină, ZOFRAN 8 mg administrat de două ori pe zi a fost la fel de eficient ca ZOFRAN 8 mg administrat de 3 ori pe zi în prevenirea greaței și vărsăturilor. ZOFRAN 8 mg de trei ori pe zi nu este un regim recomandat pentru tratamentul chimioterapiei moderat emetogene.
Răspunsul la tratament s-a bazat pe numărul total de episoade emetice pe parcursul perioadei de încercare de 3 zile. Consultați Tabelul 8 pentru detaliile regimurilor de dozare studiate și rezultatele acestui studiu.
Tabelul 8: Episoade Emetice – Răspuns la tratament după administrarea tabletelor ZOFRAN de două ori pe zi și de trei ori pe zi
| Tablete ZOFRAN | ||
| 8 mg de două ori Dailya (n = 165) |
8 mg de trei ori pe zi (n = 171) |
|
| Tratament răspuns | ||
| 0 episoade emetice | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episoade emetice | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mai multe decât 2 episoade emetice / retrase | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Numărul mediu de episoade emetice | 0.0 | 0.0 |
| Timpul mediu până la primul episod emetic (h) | Nedefinit | Undefinedc |
| Scoruri medii de greață (0-100) d | 6 | 6 |
| a Primele 8 doza-mg a fost administrată cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, cu o doză ulterioară de 8 mg la 8 ore după prima doză, urmată de 8 mg administrată de două ori pe zi timp de 2 zile după finalizarea chimioterapiei. b prima doză de 8 mg a fost administrată cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, cu dozele de 8 mg ulterioare la 4 ore și 8 ore după prima doză, urmate de 8 mg administrate de 3 ori pe zi timp de 2 zile după finalizarea chimioterapiei . c Mediană nedefinită, deoarece cel puțin 50% dintre pacienți nu au avut episoade emetice. d Evaluare vizuală a scalei analogice: 0 = fără greață, 100 = greață cât se poate de rău. |
||
Re-tratament
În studiile cu un singur braț, 148 de pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie pe bază de ciclofosfamidă au fost re-tratați cu ZOFRAN 8 mg ree ori pe zi în timpul chimioterapiei ulterioare pentru un total de 396 de cursuri de re-tratament. Nu au apărut episoade emetice în 314 (79%) din cursurile de re-tratament și doar 1 până la 2 episoade emetice au apărut în 43 (11%) din cursurile de re-tratament.
Studii pediatrice
Au fost efectuate trei studii deschise, cu un singur braț, non-SUA, cu 182 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani cu cancer cărora li s-a administrat o varietate de regimuri de cisplatină sau noncisplatină. Doza inițială de injecție ZOFRAN a variat de la 0,04 la 0,87 mg per kg (doza totală de 2,16 mg la 12 mg) urmată de administrarea de doze orale de ZOFRAN variind de la 4 la 24 mg pe zi timp de 3 zile. În aceste studii, 58% dintre cei 170 de pacienți evaluabili au avut un răspuns complet (fără episoade emetice) în ziua 1. În 2 studii, rata de răspuns la ZOFRAN 4 mg de trei ori pe zi la pacienții cu vârsta sub 12 ani a fost similară cu ZOFRAN 8 mg de trei ori pe zi la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani. Prevenirea emezei la acești pacienți pediatrici a fost în esență aceeași ca și la adulți.
Greață și vărsături induse de radiații
Iradierea totală a corpului
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb la 20 de pacienți, 8 mg de ZOFRAN administrat cu 1,5 ore înainte de fiecare fracțiune de radioterapie timp de 4 zile a fost semnificativ mai eficient decât placebo în prevenirea vărsăturilor induse de iradierea totală a corpului. Iradierea totală a corpului a constat din 11 fracții (120 cGy pe fracțiune) timp de 4 zile pentru un total de 1.320 cGy. Pacienții au primit 3 fracții timp de 3 zile, apoi 2 fracțiuni în ziua 4.
Radioterapie cu fracțiune cu doză mare
Într-un studiu dublu-orb controlat activ la 105 pacienți care au primit tratament unic radioterapie cu doze mari (800 până la 1.000 cGy) pe o dimensiune a câmpului anterior sau posterior mai mare sau egală cu 80 cm2 până la abdomen, ZOFRAN a fost semnificativ mai eficient decât metoclopramida în ceea ce privește controlul complet al emezei (0 episoade emetice). Pacienții au primit prima doză de ZOFRAN (8 mg) sau metoclopramidă (10 mg) cu 1-2 ore înainte de radioterapie. Dacă radioterapia a fost administrată dimineața, s-au administrat 8 mg ZOFRAN sau 10 mg metoclopramidă după-amiaza târziu și s-a repetat din nou înainte de culcare. Dacă radioterapia a fost administrată după-amiaza, pacienții au luat 8 mg ZOFRAN sau 10 mg metoclopramidă o singură dată înainte de culcare. Pacienții au continuat dozele de medicație orală de trei ori pe zi timp de 3 zile.
Radioterapie fracționată zilnică
Într-un studiu dublu-orb controlat activ la 135 de pacienți care au primit 1 la 4 -curs săptămânal de radioterapie fracționată (doze de 180 cGy) pe o dimensiune a câmpului mai mare sau egală cu 100 cm2 până la abdomen, ZOFRAN a fost semnificativ mai eficient decât proclorperazina în ceea ce privește controlul complet al emezei (0 episoade emetice). Pacienții au primit prima doză de ZOFRAN (8 mg) sau proclorperazină (10 mg) cu 1 până la 2 ore înainte de prima fracție zilnică de radioterapie, cu doze ulterioare de 8 mg aproximativ la fiecare 8 ore în fiecare zi de radioterapie.
Greață și vărsături postoperatorii
În 2 studii dublu-orb controlate cu placebo (unul efectuat în SUA și altul în afara SUA) la 865 de femei supuse procedurilor chirurgicale internate, ZOFRAN 16 mg ca doză unică sau placebo a fost administrat cu o oră înainte de inducerea anesteziei generale echilibrate (barbituric, opioid, oxid de azot, blocaj neuromuscular și izofluran suplimentar sau enfluran), comprimatele ZOFRAN au fost semnificativ mai eficiente decât placebo în prevenirea greaței și vărsăturilor postoperatorii.
Nu au fost efectuate studii la bărbați.