KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Cyklobenzaprin HCl uvolňuje spasmus kosterního svalstva místního původu bez ovlivnění funkce svalů. Je to neúčinný spasmus svalů způsobený onemocněním centrálního nervového systému.
Cyklobenzaprin snížil nebo zrušil hyperaktivitu kosterního svalstva na několika zvířecích modelech. Studie na zvířatech naznačují, že cyklobenzaprin nepůsobí na nervosvalové spojení ani přímo na kosterní sval. Takové studie ukazují, že cyklobenzaprin působí primárně s centrálním nervovým systémem na mozkovém kmeni, na rozdíl od úrovní míchy, i když jeho působení na druhé může přispívat k jeho celkové relaxační aktivitě kosterního svalstva. Důkazy naznačují, že čistým účinkem cyklobenzaprinu je snížení tonické somatické motorické aktivity ovlivňující jak gamma (γ), tak i alfa (α) motorické systémy.
Farmakologické studie na zvířatech prokázaly podobnost mezi účinky cyklobenzaprinu a strukturně příbuzná tricyklická antidepresiva, včetně antagonismu reserpinu, potenciace norepinefrinu, silných periferních a centrálních anticholinergních účinků a sedace. Cyklobenzaprin způsobil u zvířat mírné až střední zvýšení srdeční frekvence.
Farmakokinetika
Odhady průměrné perorální biologické dostupnosti cyklobenzaprinového rozmezí od 33% do 55%. Cyklobenzaprin vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek 2,5 mg až 10 mg a podléhá enterohepatální cirkulaci. Je vysoce vázán na plazmatické bílkoviny. Lék se hromadí, pokud je dávkován třikrát denně a dosáhne rovnovážného stavu během 3-4 dnů při plazmatických koncentracích čtyřikrát vyšších než po jedné dávce. V rovnovážném stavu u zdravých subjektů, kteří dostávají 10 mg dvakrát denně (n = 18), maximální plazmatická koncentrace byla 25,9 ng / ml (rozmezí 12,8-46,1 ng / ml) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) během 8hodinového dávkovacího intervalu byla 177 ng.hr/mL ( rozmezí 80–319 ng.hr/mL).
Cyklobenzaprin je značně metabolizován a je vylučován primárně jako glukuronidy ledvinami. Cytochromy P-450 3A4, 1A2 a v menší míře 2D6 zprostředkovávají N-demetylaci, jednu z oxidačních cest cyklobenzaprinu. Cyklobenzaprin je vylučován poměrně pomalu, s účinným poločasem 18 hodin (rozmezí 8–37 hodin; n = 18); plazmatická clearance je 0,7 l / min.
Plazmatická koncentrace cyklobenzaprinu je obecně vyšší u starších osob a pacientů s poruchou funkce jater. (Viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Použití u starších pacientů a BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, Zhoršená funkce jater.)
Starší pacienti
Na základě těchto nálezů by měla být léčba přípravkem FLEXERIL u starších zahájena dávkou 5 mg. a titrováno pomalu vzhůru.
Poškození jater
Ve farmakokinetické studii u šestnácti subjektů s hepatálním poškozením (15 mírných, 1 střední na skóre Child-Pugh) byly AUC i Cmax přibližně dvojnásobné hodnoty pozorované ve zdravé kontrolní skupině. Na základě zjištění by měl být přípravek FLEXERIL používán s opatrností u subjektů s mírnou hepatální insuficiencí, počínaje dávkou 5 mg a titrující pomalu vzhůru. Vzhledem k nedostatku údajů u subjektů se závažnější jaterní nedostatečností se užívání přípravku FLEXERIL u subjektů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce nedoporučuje.
Nebyl zaznamenán žádný významný účinek na plazmatické hladiny nebo biologickou dostupnost přípravku FLEXERIL nebo aspirinu, pokud byl užíván jednotlivě nebo současně bylo podáno několik dávek těchto dvou léků. Souběžné podávání přípravku FLEXERIL a naproxenu nebo diflunisalu bylo dobře tolerováno bez hlášených neočekávaných nežádoucích účinků. Kombinovaná léčba přípravkem FLEXERIL s naproxenem však byla spojena s více vedlejšími účinky než léčba samotným naproxenem, zejména ve formě ospalosti. Nebyly provedeny žádné dobře kontrolované studie, které by naznačovaly, že přípravek FLEXERIL zvyšuje klinický účinek aspirinu nebo jiných analgetik nebo zda analgetika zvyšují klinický účinek přípravku FLEXERIL v akutemuskuloskeletálních podmínkách.
Klinické studie
Osm dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie byly provedeny u 642 pacientů ve srovnání s přípravkem FLEXERIL 10 mg, diazepamem a placebem. Byly hodnoceny svalové křeče, lokální bolest a citlivost, omezení pohybu a omezení v každodenních činnostech. Ve třech z těchto studií došlo k významně většímu zlepšení u přípravku FLEXERIL než k užíváníiaziazepamu, zatímco v ostatních studiích bylo zlepšení po obou léčbách srovnatelné.
Ačkoli frekvence a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pacientů léčených přípravkem FLEXERIL byly srovnatelné s u pacientů léčených diazepamem, sucho v ústech bylo pozorováno častěji u pacientů léčených přípravkem FLEXERIL a závratě častěji u pacientů léčených diazepamem. Výskyt ospalosti, nejčastějšího nežádoucího účinku, byl u obou léků podobný.
Účinnost přípravku FLEXERIL 5 mg byla prokázána ve dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích po dobu dvou dnů, do kterých bylo zařazeno 1405 pacientů.Jedna studie porovnávala přípravek FLEXERIL 5 mg a 10 mg t.i.d. na placebo; a druhá studie srovnávala FLEXERIL 5 mg a 2,5 mg t.i.d. na placebo. Primární cílové ukazatele pro obě studie byly stanoveny na základě údajů získaných od pacientů a zahrnovaly celkový dojem změny, užitečnost léčby a úlevu od počáteční bolesti zad. Každý koncový bod sestával ze skóre na pětibodové hodnotící stupnici (od 0nebo nejhoršího výsledku po 4 nebo nejlepšího výsledku).
Porovnání skupin s přípravkem FLEXERIL 5 mg a placebem v obou studiích prokázalo statisticky významnou převahu 5 Dávka mg pro všechny tři primární cílové parametry v den 8 a ve studii srovnávající 5 a 10 mg také v den 3 nebo 4. Podobný účinek byl pozorován u přípravku FLEXERIL 10 mg (všechny koncové body). Sekundární cílové parametry posouzené lékařem také ukázaly, že přípravek FLEXERIL 5 mg byl spojen s větším snížením křeče hmatného svalstva než u placeba.
Analýza údajů z kontrolovaných studií ukazuje, že přípravek FLEXERIL přináší klinické zlepšení bez ohledu na to, zda dojde k sedaci.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení přítomnosti a rozsahu hmatného svalového křeče lékařem.
Program sledování
Postmarketingový program sledování byl proveden u 7607 pacientů s akutním muskuloskeletální poruchy a zahrnovalo 297 pacientů léčených přípravkem FLEXERIL 10 mg po dobu 30 dnů nebo déle. Celková účinnost přípravku FLEXERIL byla podobná účinnosti pozorované v dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích; celkový výskyt nežádoucích účinků byl menší (viz NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY).