KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Cyclobenzaprin HCl lindert Skelettmuskelkrämpfe lokalen Ursprungs, ohne die Muskelfunktion zu beeinträchtigen. Es ist ein unwirksamer Muskelkrampf aufgrund einer Erkrankung des Zentralnervensystems.
Cyclobenzaprin reduzierte oder beseitigte die Hyperaktivität der Skelettmuskulatur in mehreren Tiermodellen. Tierstudien zeigen, dass Cyclobenzaprin nicht am neuromuskulären Übergang oder direkt am Skelettmuskel wirkt. Solche Studien zeigen, dass Cyclobenzaprin im Gegensatz zum Rückenmark hauptsächlich im Zentralnervensystem des Hirnstamms wirkt, obwohl seine Wirkung auf letzteren zu seiner gesamten Aktivität zur Entspannung des Skelettmuskels beitragen kann. Es gibt Hinweise darauf, dass der Nettoeffekt von Cyclobenzaprin eine Verringerung der somatischen motorischen Aktivität des Tonikums ist, die sowohl das Gamma (γ) – als auch das Alpha (α) -Motorsystem beeinflusst. Pharmakologische Studien an Tieren zeigten eine Ähnlichkeit zwischen den Wirkungen von Cyclobenzaprin und dem strukturell verwandte trizyklische Antidepressiva, einschließlich Reserpin-Antagonismus, Noradrenalin-Potenzierung, starke periphere und zentrale anticholinerge Wirkungen und Sedierung. Cyclobenzaprin verursachte bei Tieren einen leichten bis mäßigen Anstieg der Herzfrequenz.
Pharmakokinetik
Schätzungen der mittleren oralen Bioverfügbarkeit von Cyclobenzaprinerange von 33% bis 55%. Cyclobenzaprin zeigt eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 2,5 mg bis 10 mg und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Es ist stark an Plasmaproteine gebunden. Das Medikament reichert sich bei dreimal täglicher Gabe an und erreicht innerhalb von 3-4 Tagen einen Steady-State bei Plasmakonzentrationen, die etwa viermal höher sind als nach einer Einzeldosis. Im Steady-State bei gesunden Probanden, die 10 mg t.i.d. (n = 18) betrug die maximale Plasmakonzentration 25,9 ng / ml (Bereich 12,8-46,1 ng / ml) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) über ein 8-stündiges Dosierungsintervall betrug 177 ng / h / ml ( Bereich 80-319 ng / h / ml).
Cyclobenzaprin wird weitgehend metabolisiert und hauptsächlich als Glucuronide über die Niere ausgeschieden. Die Cytochrome P-450 3A4, 1A2 und in geringerem Maße 2D6 vermitteln die N-Demethylierung, einen der Oxidationswege für Cyclobenzaprin. Cyclobenzaprin wird ziemlich langsam mit einer effektiven Halbwertszeit von 18 Stunden eliminiert (Bereich 8-37 Stunden; n = 18); Die Plasmaclearance beträgt 0,7 l / min.
Die Plasmakonzentration von Cyclobenzaprin ist bei älteren Menschen und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Allgemeinen höher. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei älteren Menschen und VORSICHTSMASSNAHMEN, Beeinträchtigung der Leberfunktion.)
Ältere
Angesichts dieser Ergebnisse sollte die Therapie mit FLEXERIL bei älteren Patienten mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden und langsam nach oben titriert.
Leberfunktionsstörung
In einer pharmakokinetischen Studie an 16 Probanden mit Leberfunktionsstörung (15 leichte, 1 mäßige pro Child-Pugh-Score) waren sowohl AUC als auch Cmax ungefähr doppelt so hoch Werte in der gesunden Kontrollgruppe gesehen. Basierend auf den Ergebnissen sollte FLEXERIL bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, beginnend mit der 5-mg-Dosis und langsam nach oben titrierend. Aufgrund des Mangels an Daten bei Patienten mit schwererer Leberinsuffizienz wird die Anwendung von FLEXERIL bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigung nicht empfohlen.
Es wurde kein signifikanter Einfluss auf die Plasmaspiegel oder die Bioverfügbarkeit von FLEXERIL oder Aspirin festgestellt, wenn Single oder Mehrere Dosen der beiden Medikamente wurden gleichzeitig verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung von FLEXERIL und Naproxen oder Diflunisal wurde ohne unerwartete Nebenwirkungen gut vertragen. Die Kombinationstherapie von FLEXERIL mit Naproxen war jedoch mit mehr Nebenwirkungen verbunden als die Therapie mit Naproxen allein, hauptsächlich in Form von Schläfrigkeit. Es wurden keine gut kontrollierten Studien durchgeführt, die darauf hinweisen, dass FLEXERIL die klinische Wirkung von Aspirin oder anderen Analgetika verstärkt oder ob Analgetika die klinische Wirkung von FLEXERIL bei akutemuskuloskelettalen Erkrankungen verstärken.
Klinische Studien
Acht Doppelblinde kontrollierte klinische Studien wurden bei 642 Patienten durchgeführt, die FLEXERIL 10 mg, Diazepam und Placebo verglichen. Muskelkrämpfe, lokale Schmerzen und Druckempfindlichkeit, Bewegungseinschränkungen und Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens wurden bewertet. In drei dieser Studien zeigte sich eine signifikant größere Verbesserung mit FLEXERIL als mit Entzug vonzepiazepam, während in den anderen Studien die Verbesserung nach beiden Behandlungen vergleichbar war.
Obwohl die Häufigkeit und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei mit FLEXERIL behandelten Patienten vergleichbar waren mit Bei den mit Diazepam behandelten stationären Patienten wurde häufiger ein mit FLEXERIL behandelter Mundtrockenheit und bei den mit Diazepam behandelten Patienten häufiger Schwindel beobachtet. Die Inzidenz von Schläfrigkeit, der häufigsten Nebenwirkung, war bei beiden Arzneimitteln ähnlich.
Die Wirksamkeit von FLEXERIL 5 mg wurde in doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit 1405 Patienten an zwei Tagen nachgewiesen.Eine Studie verglich FLEXERIL 5 mg und 10 mg t.i.d. zu Placebo; und eine zweite Studie verglich FLEXERIL 5 mg und 2,5 mg t.i.d. zu Placebo. Die primären Endpunkte für beide Studien wurden anhand von vom Patienten generierten Daten bestimmt und umfassten den globalen Eindruck von Veränderungen, die Hilfsbereitschaft der Medikamente und die Linderung von Rückenschmerzen. Jeder Endpunkt bestand aus einer Bewertung auf einer 5-Punkte-Bewertungsskala (von 0 oder schlechtestem Ergebnis bis 4 oder bestem Ergebnis).
Vergleiche von FLEXERIL 5 mg- und Placebo-Gruppen in beiden Studien ergaben die statistisch signifikante Überlegenheit der 5 mg-Dosis für alle drei primären Endpunkte am Tag 8 und in der Studie zum Vergleich von 5 und 10 mg auch am Tag 3 oder 4. Ein ähnlicher Effekt wurde bei FLEXERIL 10 mg (alle Endpunkte) beobachtet. Vom Arzt bewertete sekundäre Endpunkte zeigten auch, dass FLEXERIL 5 mg mit einer stärkeren Verringerung des tastbaren Muskelkrampfes als Placebo assoziiert war. Die Analyse der Daten aus kontrollierten Studien zeigt, dass FLEXERIL eine klinische Verbesserung bewirkt, unabhängig davon, ob eine Sedierung auftritt oder nicht. P. >
Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Beurteilung des Vorhandenseins und des Ausmaßes eines fühlbaren Muskelkrampfes durch einen Arzt.
Überwachungsprogramm
Bei 7607 Patienten mit akutem Zustand wurde ein Überwachungsprogramm nach dem Inverkehrbringen durchgeführt Erkrankungen des Bewegungsapparates und 297 Patienten, die 30 Tage oder länger mit 10 mg FLEXERIL behandelt wurden. Die Gesamtwirksamkeit von FLEXERIL war ähnlich wie in den doppelblinden kontrollierten Studien; die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen war geringer (siehe NEBENWIRKUNGEN).