SCID typique ou classique
Le SCID peut être hérité comme un trait génétique autosomique récessif ou un trait lié à l’X. Les traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l’interaction de deux gènes: l’un reçu du père et l’autre de la mère.
Des troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu’un individu hérite de deux copies d’un gène pour le même caractère, un de chaque parent. Si un individu hérite d’un gène normal et d’un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène modifié et d’avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d’avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le SCID peut également être hérité en tant que trouble lié à l’X. Les troubles génétiques liés à l’X sont causés par un gène anormal sur le chromosome X et se manifestent principalement chez les hommes. Les femelles qui ont un gène modifié présent sur l’un de leurs chromosomes X sont porteuses de ce trouble. Les femelles porteuses ne présentent généralement pas de symptômes parce que les femelles ont deux chromosomes X et qu’un seul porte le gène modifié. Les hommes ont un chromosome X hérité de leur mère et si un homme hérite d’un chromosome X contenant un gène modifié, il développera la maladie. Les femmes porteuses d’un trouble lié à l’X ont 25% de chances à chaque grossesse d’avoir une fille porteuse comme elles, 25% de chances d’avoir une fille non porteuse, 25% de chances d’avoir un fils atteint de la maladie et un 25% de chances d’avoir un fils non affecté. Si un homme atteint d’un trouble lié à l’X est capable de se reproduire, il transmettra le gène modifié à toutes ses filles qui seront porteuses. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l’X à ses fils parce que les mâles transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à la progéniture mâle.
Les nouveau-nés atteints de SCID développent des symptômes similaires, notamment des difficultés à prendre du poids, de la diarrhée et des infections récurrentes. Il existe quatre catégories principales de SCID typiques ou classiques en fonction desquelles les cellules immunitaires (cellules T, B ou NK) sont défectueuses. Les catégories sont les plus importantes pour les considérations de traitement.
Déficit immunitaire combiné sévère B-positif, NK-négatif (T-B + NK- SCID)
T-négatif, B-positif, Natural Killer (NK) -négatif (T-B + NK-) SCID est un type de SCID qui se produit lorsque les cellules T et les cellules NK ne peuvent pas répondre aux facteurs de croissance (cytokines) nécessaires pour se développer et survivre dans le corps. La cause la plus fréquente de T-B + NK-SCID est le SCID récessif lié à l’X (X-SCID) causé par un gène IL2RG altéré trouvé sur le chromosome X. Le gène IL2RG code pour la sous-unité protéique gamma (γc) des récepteurs de cytokine pour l’interleukine (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21. Le récepteur γc est défectueux chez les garçons atteints de X-SCID et ne peut pas envoyer de signaux à partir des facteurs de croissance nécessaires pour fabriquer des cellules T et NK fonctionnelles. Les cellules B de ces patients sont également non fonctionnelles sans l’aide des cellules T.
T-B + NK-SCID peut également être causée par des mutations autosomiques récessives dans le gène JAK3. Comme dans X-SCID, les cellules T et les cellules NK dans le corps ont besoin de la protéine JAK3 pour répondre aux facteurs de croissance nécessaires pour se développer et survivre dans le corps. On sait maintenant que les défauts du gène JAK3 sont à l’origine de la plupart des cas autosomiques récessifs de T-B + NK-SCID.
Déficit immunitaire combiné sévère B négatif et NK positif (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID est causé par un défaut dans les cellules T et B, mais pas dans les cellules NK. Les cellules T et les cellules B du corps ont besoin à la fois de facteurs de croissance et d’expression d’un récepteur d’antigène pour se développer et survivre. Chaque cellule T ou cellule B reconnaît un antigène unique (une partie d’une bactérie, d’un champignon ou d’un virus envahissant) par son récepteur d’antigène particulier. La machinerie cellulaire nécessaire pour fabriquer un récepteur d’antigène unique comprend les gènes d’activation de la recombinase 1 (RAG1) et 2 (RAG2). De nombreuses mutations dans RAG1 ou RAG2 entraînent une protéine absente ou non fonctionnelle causant T-B-NK + SCID. Si une mutation entraîne une fonction réduite des protéines RAG1 ou RAG2, alors un SCID atypique ou perméable peut se produire (voir ci-dessous).
D’autres causes plus rares de TB-NK + SCID résultent de défauts dans d’autres gènes également nécessaires pour fabriquer le récepteur de l’antigène comprenant le gène DCLRE1C qui code pour la protéine Artemis, notamment avec une fréquence plus élevée dans la population amérindienne du sud-ouest de la langue athabascane. D’autres troubles sensibles aux rayonnements causés par des gènes autosomiques récessifs (PRKDC, LIG4, NHEJ1) ont rarement été signalés comme provoquant également le T-B-NK + SCID. Ce sont toutes des formes autosomiques récessives de SCID.
Déficit immunitaire combiné sévère B négatif, NK négatif (TB-NK-SCID)
Le déficit en adénosine désaminase est la cause la plus fréquente de TB -NK- SCID. L’ADA-SCID, causé par un gène ADA altéré, est autosomique récessif.Les personnes atteintes d’ADA-SCID n’ont pas de cellules T, B ou NK et ont donc tendance à contracter des maladies bactériennes, fongiques et virales. Il existe une certaine variation dans le moment où les patients ADA-SCID développent des symptômes en fonction du défaut particulier du gène ADA. Certains patients développent des symptômes peu de temps après la naissance (début précoce), et d’autres plus tard (apparition tardive ou tardive). Les personnes ayant un ADA-SCID retardé peuvent ne pas passer le test de dépistage néonatal parce qu’elles peuvent avoir un nombre détectable de lymphocytes. Des tests fonctionnels ADA sont alors nécessaires pour poser le diagnostic.
Une autre forme de TB-NK-SCID est causée par des mutations dans l’adénylate kinase 2 (AK2), un gène impliqué dans le développement des lymphocytes et d’autres globules blancs cellules de la moelle osseuse nécessaires pour combattre l’infection. Les défauts de l’AK2 entraînent une forme sévère de SCID appelée dysgénésie réticulaire et s’accompagne généralement de défauts d’audition et de faibles neutrophiles. La neutropénie profonde entraîne un risque plus précoce d’infections sévères.
Déficit immunitaire combiné sévère B positif, NK positif (T-B + NK + SCID)
Défauts sélectifs uniquement pour les lymphocytes T causent T-B + NK + SCID et résultent soit de la perte d’un récepteur de cytokine (ou facteur de croissance) ou d’un récepteur d’antigène de cellule T, tous deux nécessaires au développement et à la survie des cellules T. La carence de la chaîne alpha du récepteur IL ‑ 7 (gène IL7R) est la forme la plus courante de cette catégorie de SCID. Chez l’homme, l’IL-7 est essentielle à la survie des cellules T, mais pas des cellules B ni des cellules NK. Des défauts plus rares dans les composants du récepteur de l’antigène des lymphocytes T ont été rapportés pour provoquer T-B + NK + SCID, y compris des mutations dans CD3D, CD3E et CD247. De plus, le gène PTPRC code pour une protéine CD45 qui est un régulateur critique du récepteur de l’antigène des lymphocytes T. Plusieurs cas de mutations dans le gène PTPRC ont été rapportés pour causer le T-B-NK + SCID. Tous ces gènes sont autosomiques récessifs.
Leaky SCID (également connu sous le nom de syndrome d’Omenn ou SCID atypique)
Certains nourrissons atteints de SCID peuvent avoir des nombres de cellules T détectables ou même élevés dans une condition appelé SCID atypique ou qui fuit. Ces patients ne présentent que des défauts partiels dans les gènes connus causant le SCID permettant la production d’un petit nombre de cellules T. Ces lymphocytes T n’offrent pas de protection contre les infections, mais sont suractivés, provoquant une inflammation et des dommages similaires à une maladie auto-immune. Leaky SCID est le syndrome clinique qui se produit avec des éruptions cutanées avec démangeaisons sévères, des ganglions lymphatiques, de la rate et du foie et une diarrhée chronique. Généralement, le SCID qui fuit provient d’une fonction partielle des gènes RAG1 ou RAG2, mais a également été signalé dans d’autres formes de SCID. Surtout, le SCID qui fuit doit être distingué de la greffe de cellules T maternelles qui peuvent traverser le placenta pendant la grossesse ou l’accouchement et, en l’absence de cellules T fœtales, peuvent persister chez le bébé après la naissance. Ces cellules peuvent être destructrices pour le nourrisson et provoquer des symptômes similaires compliquant davantage le diagnostic.
Variante SCID (cellules T constamment faibles mais pas de défaut dans les gènes SCID connus)
La montée de le dépistage néonatal a augmenté la détection des nourrissons avec des cellules T constamment faibles sans défaut connu dans un gène SCID connu. Ces enfants nécessitent des considérations spéciales pour un examen plus approfondi et une prise en charge et peuvent représenter un déficit immunitaire combiné ou un trouble de type SCID.