L’utilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison du potentiel d’effets d’interaction médicamenteuse graves:
Cisapride, pimozide, astémizole et terfénadine
Des taux élevés de cisapride ont été rapportés chez des patients recevant simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du pimozide (voir rubrique 4.3).
Les macrolides ont été rapportés pour modifier le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine qui a parfois été associée à des arythmies cardiaques, tels que l’allongement de l’intervalle QT, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et les torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Dans une étude portant sur 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois du taux sérique du métabolite acide de la terfénadine et un allongement de l’intervalle QT qui n’a entraîné aucun effet cliniquement détectable. . Des effets similaires ont été observés avec l’administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.
Alcaloïdes de l’ergot:
Les rapports post-commercialisation indiquent que l’administration concomitante de clarithromycine et d’ergotamine ou de dihydroergotamine a été associée à toxicité aiguë de l’ergot caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d’autres tissus, y compris le système nerveux central. L’administration concomitante de clarithromycine et d’alcaloïdes de l’ergot est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Midazolam oral
Lorsque le midazolam a été coadministré avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam a été multipliée par 7. après administration orale de midazolam. L’administration concomitante de midazolam et de clarithromycine par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)
L’utilisation concomitante de clarithromycine avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée (voir 4.3 ) car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et un traitement concomitant par la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des rapports de rhabdomyolyse ont été reçus chez des patients prenant de la clarithromycine en concomitance avec ces statines. Si le traitement par la clarithromycine ne peut être évité, le traitement par la lovastatine ou la simvastatine doit être suspendu au cours du traitement.
La prudence est de mise lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine. L’utilisation d’une statine non dépendante du métabolisme du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de myopathie.
Effets d’autres médicaments sur la clarithromycine
Médicaments inducteurs du CYP3A (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, St John « s moût) peut induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. En outre, il peut être nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de l’inducteur du CYP3A, qui pourraient être augmentés en raison de l’inhibition. du CYP3A par la clarithromycine (voir également les informations produit relatives à l’inhibiteur du CYP3A4 administré). L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a entraîné une augmentation de la rifabutine et une diminution des taux sériques de clarithromycine ainsi qu’un risque accru d’uvéite.
Les médicaments suivants sont connus ou suspectés d’influer sur les concentrations circulantes de clarithromycine; un ajustement de la posologie de la clarithromycine ou la prise en compte d’autres traitements peuvent être nécessaires ed.
Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine
De puissants inducteurs du système métabolique du cytochrome P450 tels que l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de clarithromycine et ainsi abaisser les taux plasmatiques de clarithromycine, tout en augmentant ceux de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite également microbiologiquement actif. Étant donné que les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, l’effet thérapeutique attendu pourrait être altéré lors de l’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques.
Etravirine
Clarithromycine l’exposition a été diminuée par l’étravirine; cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OHclarithromycine, ont été augmentées.Puisque la 14-OH-clarithromycine a une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium (MAC), l’activité globale contre ce pathogène peut être modifiée; par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement de la MAC.
Fluconazole
L’administration concomitante de fluconazole 200 mg par jour et de clarithromycine 500 mg deux fois par jour à 21 volontaires sains a conduit à une augmentation de la concentration minimale moyenne de clarithromycine à l’état d’équilibre (Cmin) et aire sous la courbe (ASC) de 33% et 18% respectivement. Les concentrations à l’état d’équilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de fluconazole. Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n’est nécessaire.
Ritonavir
Une étude pharmacocinétique a démontré que l’administration concomitante de ritonavir 200 mg toutes les huit heures et de clarithromycine 500 mg toutes les 12 heures entraînait une inhibition marquée de le métabolisme de la clarithromycine. La Cmax de la clarithromycine a augmenté de 31%, la Cmin a augmenté de 182% et l’ASC a augmenté de 77% avec l’administration concomitante de ritonavir. Une inhibition essentiellement complète de la formation de 14-OH-clarithromycine a été notée. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, pour les patients atteints d’insuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: Pour les patients présentant un CLCR de 30 à 60 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Pour les patients atteints de CLCR < 30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75%. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g / jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.
Des ajustements posologiques similaires doivent être envisagés chez les patients présentant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé comme amplificateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH y compris l’atazanavir et le saquinavir (voir la section ci-dessous, Interactions médicamenteuses bidirectionnelles)
Effet de la clarithromycine sur d’autres médicaments
Interactions à base de CYP3A
Co-administration La clarithromycine, connue pour inhiber le CYP3A, et un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peuvent être associés à des augmentations des concentrations du médicament qui pourraient augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et indésirables du médicament concomitant. La clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement avec d’autres médicaments connus pour être des substrats de l’enzyme CYP3A, en particulier si le substrat du CYP3A a une marge de sécurité étroite (par exemple la carbamazépine) et / ou si le substrat est largement métabolisé par cette enzyme.
Des ajustements posologiques peuvent être envisagés et, lorsque cela est possible, les concentrations sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine.
Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou suspectés d’être métabolisés par le même isozyme CYP3A: alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, ciclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (ex: warfotine) pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine mais cette liste n’est pas exhaustive. Les médicaments interagissant par des mécanismes similaires à travers d’autres isozymes dans le système du cytochrome P450 comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.
Antiarythmiques
Il y a eu des rapports post-commercialisation de torsades de points survenant avec le utilisation de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. Les électrocardiogrammes doivent être surveillés pour détecter un allongement de l’intervalle QTc pendant la co-administration de clarithromycine avec ces médicaments. Les taux sériques de quinidine et de disopyramide doivent être surveillés pendant le traitement par la clarithromycine.
Des rapports post-commercialisation ont fait état d’hypoglycémie avec l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.
Agents hypoglycémiants oraux / insuline
Avec certains médicaments hypoglycémiants tels que le natéglinide et le répaglinide, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine peut être impliquée et provoquer une hypolgycémie lorsqu’elle est utilisée en concomitance. Une surveillance attentive de la glycémie est recommandée.
Oméprazole
La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes en bonne santé. Les concentrations plasmatiques d’oméprazole à l’état d’équilibre ont été augmentées (Cmax, ASC0-24 et t1 / 2 augmentées respectivement de 30%, 89% et 34%), par l’administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 lorsque l’oméprazole était administré seul et de 5,7 lorsque l’oméprazole était co-administré avec la clarithromycine.
Sildénafil, tadalafil et vardénafil
Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase est métabolisé, au moins en partie, par le CYP3A, et le CYP3A peut être inhibé par l’administration concomitante de clarithromycine. La co-administration de clarithromycine avec le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil entraînerait probablement une augmentation de l’exposition aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Une réduction des doses de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil doit être envisagée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la clarithromycine.
Théophylline, carbamazépine
Les résultats des études cliniques indiquent qu’il y avait une modeste mais statistiquement augmentation significative (p ≤ 0,05) des taux circulants de théophylline ou de carbamazépine lorsque l’un de ces médicaments était administré en concomitance avec la clarithromycine. Il peut être nécessaire d’envisager une réduction de la dose.
Toltérodine
La principale voie métabolique de la toltérodine passe par l’isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, dans un sous-ensemble de la population dépourvu de CYP2D6, la voie métabolique identifiée passe par le CYP3A. Dans ce sous-ensemble de population, l’inhibition du CYP3A entraîne des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine. Une réduction de la posologie de la toltérodine peut être nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine dans la population de métaboliseurs lents du CYP2D6.
Triazolobenzodiazépines (par exemple, alprazolam, midazolam, triazolam)
Quand le midazolam a été co-administré avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam a été multipliée par 2,7 après l’administration intraveineuse de midazolam. Si le midazolam intraveineux est co-administré avec la clarithromycine, le patient doit être étroitement surveillé pour permettre un ajustement posologique. L’administration de midazolam par voie oromuqueuse, qui pourrait contourner l’élimination pré-systémique du médicament, entraînera probablement une interaction similaire à celle observée après l’administration intraveineuse de midazolam plutôt que par voie orale. Les mêmes précautions doivent également s’appliquer aux autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A, y compris le triazolam et l’alprazolam. Pour les benzodiazépines qui ne dépendent pas du CYP3A pour leur élimination (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.
Il y a eu des rapports post-commercialisation d’interactions médicamenteuses et du système nerveux central ( Effets sur le SNC (p. Ex. Somnolence et confusion) avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est suggéré de surveiller le patient pour détecter une augmentation des effets pharmacologiques sur le SNC.
Autres interactions médicamenteuses
Colchicine
La colchicine est un substrat à la fois du CYP3A et du transporteur d’efflux, P- glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d’autres macrolides sont connus pour inhiber le CYP3A et la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp et / ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la colchicine (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Digoxine
On pense que la digoxine être un substrat pour le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine est connue pour inhiber la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la digoxine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques élevées de digoxine chez des patients recevant de la clarithromycine et de la digoxine en concomitance ont également été rapportées lors de la surveillance après commercialisation. Certains patients ont montré des signes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, y compris des arythmies potentiellement mortelles. Les concentrations sériques de digoxine doivent être étroitement surveillées pendant que les patients reçoivent simultanément de la digoxine et de la clarithromycine.
Zidovudine
L’administration orale simultanée de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution constante -indiquer les concentrations de zidovudine. Étant donné que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de la zidovudine orale administrée simultanément, cette interaction peut être largement évitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine pour permettre un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques infectés par le VIH prenant de la clarithromycine en suspension avec de la zidovudine ou de la didésoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.
Phénytoïne et valproate
Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d’interactions des inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine avec des médicaments que l’on ne pense pas être métabolisé par le CYP3A (par exemple phénytoïne et valproate). Les dosages sériques sont recommandés pour ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec la clarithromycine. Des taux sériques accrus ont été signalés.
Interactions médicamenteuses bidirectionnelles
Atazanavir
La clarithromycine et l’atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves de une interaction médicamenteuse bidirectionnelle.La co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2 fois de l’exposition à la clarithromycine et une diminution de 70% de l’exposition à la 14-OH-clarithromycine, avec une augmentation de 28% de la l’ASC de l’atazanavir. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Pour les patients présentant une fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min), la dose de clarithromycine doit être diminuée de 50%. Pour les patients dont la clairance de la créatinine < 30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75% en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée. Des doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de protéase.
Inhibiteurs des canaux calciques
La prudence est recommandée concernant l’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple vérapamil, amlodipine, diltiazem) en raison du risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques de clarithromycine ainsi que les inhibiteurs calciques peuvent augmenter en raison de l’interaction. Une hypotension, des bradyarythmies et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.
Itraconazole
La clarithromycine et l’itraconazole sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les concentrations plasmatiques d’itraconazole, tandis que l’itraconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de clarithromycine. Les patients prenant simultanément de l’itraconazole et de la clarithromycine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’effet pharmacologique accru ou prolongé.
Saquinavir
La clarithromycine et le saquinavir sont tous deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe preuve d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules de gélatine molle, 1200 mg trois fois par jour) à 12 volontaires sains a entraîné des valeurs de l’ASC et de la Cmax à l’état d’équilibre du saquinavir qui étaient de 177% et 187% plus élevées que celles observées avec saquinavir seul. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de la clarithromycine étaient environ 40% plus élevées que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque les deux médicaments sont co-administrés pendant une durée limitée aux doses / formulations étudiées. Les observations des études d’interaction médicamenteuse utilisant la formulation en gélatine molle peuvent ne pas être représentatives des effets observés en utilisant la gélule de saquinavir en gélatine dure. Les observations des études d’interactions médicamenteuses réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatives des effets observés avec le traitement par saquinavir / ritonavir. Lorsque le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, il faut tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine (voir rubrique 4.5: Ritonavir).
Les patients prenant des contraceptifs oraux doivent être avertis qu’en cas de diarrhée, de vomissements ou de percée des saignements se produisent, il existe une possibilité d’échec de la contraception.