Les substances inhalées sont utilisées comme drogues abusives par un grand nombre de personnes dans le monde. Ces substances se trouvent dans de nombreux produits commerciaux peu coûteux et légalement disponibles (diluants, essence et adhésifs, etc.), qui sont largement disponibles dans les supermarchés, les lieux de travail et en ligne (Ridenour et al., 2007). Aux États-Unis d’Amérique, environ 5,2% des adolescents ont déclaré avoir consommé des produits par inhalation au moins une fois dans leur vie (Johnston et al., 2014). Les composés volatils peuvent être inhalés par diverses méthodes, appelées «reniflement», «reniflement», «soufflage» et «ensachage». En règle générale, la durée de l’inhalation est de quelques minutes (10 à 15 min). Cependant, pendant cette période, une concentration élevée de solvants (supérieure à 6000 ppm) peut être inhalée, et cette routine peut être effectuée plusieurs fois par jour (Bowen et al., 2006).
L’inhalation de solvants a effets pernicieux sur le cerveau, produit de graves déficiences systémiques et augmente le risque de suicide et de décès (Ridenour et al., 2007). L’abus de solvants peut entraîner des troubles neurologiques, y compris des maladies psychiatriques telles que la dépression, l’anxiété, le trouble bipolaire de l’humeur et la dépendance (Ridenour et al., 2007). L’exposition à long terme à des solvants organiques peut également produire une encéphalopathie chronique, caractérisée par des anomalies des structures cérébrales et un dysfonctionnement cognitif (Ramcharan et al., 2014).
Habituellement, l’abus de solvants commerciaux entraîne une exposition à plusieurs substances volatiles, telles que le toluène, le n-hexane, le xylène et le benzène. Cela rend difficile l’étude des effets neurotoxiques des différents constituants (Ramcharan et al., 2014). Par conséquent, les chercheurs doivent étudier les effets de chaque solvant pour clarifier leur rôle dans la dégénérescence du cerveau et les troubles neurologiques.
Le cyclohexane est une substance volatile qui a été impliquée dans la détérioration cognitive (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Au départ, le cyclohexane était considéré comme un substitut sûr du benzène et du toluène en raison de son absence d’effets cancérigènes et de sa faible toxicité (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Cependant, le cyclohexane est une molécule fortement lipophile qui peut facilement se diffuser à travers les tissus neuraux et cibler de nombreuses régions cérébrales (figure 1). L’effet de l’inhalation de cyclohexane sur le système nerveux a d’abord été évalué chez les cordonniers. Après une exposition de 6 h à de faibles niveaux de ce solvant, les sujets développent une vision tamisée (Yasugi et al., 1994), une somnolence, des étourdissements, une faiblesse des membres, des troubles sensoriels (hypoesthésie et paresthésie) et un dysfonctionnement moteur de la médiane, de l’ulna et nerfs péroniers (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Les volontaires exposés à une concentration modérée de cyclohexane (250 ppm) ont signalé une incidence plus élevée de maux de tête, de gorge sèche et de troubles de la mémoire verbale que les sujets exposés à de très faibles concentrations du composé (25 ppm; Lammers et al., 2009). Dans cette étude de Lammers et al. (2009), les concentrations de cyclohexane correspondaient à des niveaux d’exposition professionnelle typiques. Cependant, les effets des doses récréatives de cyclohexane (souvent supérieures à 6000 ppm) restent inconnus. Identifier la concentration minimale de cyclohexane qui produit une dégénérescence neurale aiderait les régulateurs à fixer des limites sur la concentration de ce solvant dans les produits disponibles dans le commerce.
Figure 1. Changements comportementaux et histologiques observés après l’inhalation de cyclohexane chez l’homme et les rongeurs.
Les caractéristiques cliniques des consommateurs de solvants comprennent les troubles moteurs, l’euphorie, l’excitabilité, l’ataxie et la dépression. Les solvants tels que le toluène et le trichloréthylène (TCE) présentent des courbes dose-réponse biphasiques, caractérisées par une excitation motrice à de faibles niveaux d’exposition et une déficience motrice, une sédation et une anesthésie à des niveaux d’exposition élevés (Bowen et al., 2006). Fait intéressant, un effet dose-réponse biphasique similaire a été décrit chez des souris exposées au cyclohexane, et est associé à des changements neurohistologiques (Campos-Ordonez et al., 2015). De plus, ces solvants volatils produisent des changements structurels dramatiques dans le cerveau, y compris l’atrophie du cortex cérébral, de la substance blanche, du corps calleux, de l’hippocampe, du tronc cérébral, du cervelet, des noyaux gris centraux, des noyaux rouges et de la substance noire (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Des modèles expérimentaux d’exposition au toluène, au 1-bromopropane, au TCE et au dichlorométhane ont révélé la présence d’une réactivité astrocytaire et d’une réponse microgliale dans l’hippocampe, le cervelet et le cortex cérébral. La réponse astrogliale aux insultes cérébrales est caractérisée par une prolifération cellulaire accrue, une hypertrophie et une expression accrue de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).En comparaison, la réponse microgliale est caractérisée par des changements morphologiques dramatiques qui incluent une transition vers une morphologie amiboïde et une réduction des processus cellulaires (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Cyclohexane à des concentrations typiques de ceux-ci utilisé par les consommateurs de drogues récréatives (9000 ppm) induit également une réponse des cellules gliales dans l’hippocampe (Campos-Ordonez et al., 2015). Les réponses astrocytaires et microgliales peuvent avoir des effets doubles et opposés sur le SNC. Ces cellules peuvent être neuroprotectrices car elles sécrètent plusieurs facteurs neurotrophiques et éliminent les toxines (Gonzalez-Perez et al., 2015). Cependant, ces cellules peuvent également exercer un effet neurotoxique car elles sécrètent des cytokines inflammatoires et produisent de l’oxyde nitrique et d’autres espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui entraînent des lésions neuronales et la mort cellulaire (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les altérations cytoarchitecturales dans le cerveau des utilisateurs de solvants ne sont pas clairs. Cependant, une étude récente a révélé que le cyclohexane favorise la surexpression de l’endonucléase AP 1 (APE1) dans l’hippocampe. Cette protéine active la réponse cellulaire au stress oxydatif et régule la transcription des gènes impliqués dans la survie neuronale et la réparation de l’ADN (Campos-Ordonez et al., 2015). Cela suggère que le cyclohexane perturbe l’équilibre redox dans les cellules et affecte la capacité des tissus à détoxifier les ROS. L’accumulation de ROS provoque un dysfonctionnement cellulaire en endommageant les membranes, les lipides, les protéines, les mitochondries et l’ADN. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le rôle des ROS dans la neurodégénérescence induite par le cyclohexane.
L’utilisation croissante du cyclohexane comme substitut relativement sûr du benzène ou du toluène dans une myriade de produits commerciaux, y compris les cigarettes électroniques, nécessite une meilleure compréhension des effets biologiques de ce solvant. Un aperçu des mécanismes cellulaires et moléculaires de la dégénérescence neurale induite par le cyclohexane aidera à minimiser le risque potentiel associé à l’inhalation intentionnelle ou accidentelle de ce composé volatil.
Contributions des auteurs
TC: Travail conception et rédaction de manuscrits. OG: Conception de travaux, rédaction de manuscrits et financement.
Déclaration de conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée un conflit d’intérêts potentiel.
Remerciements
Nous tenons à remercier Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) pour son soutien.