Les neurofibromatoses de type 1 (NF1) et de type 2 (NF2) sont des troubles neurocutanés héréditaires comme syndromes génétiques autosomiques dominants. La transmission génétique autosomique dominante indique qu’une copie du gène modifié est nécessaire pour l’expression phénotypique. Les syndromes autosomiques dominants sont caractérisés par un taux élevé de changement mutationnel qui se produit pour la première fois chez un individu. NF1 et NF2 diffèrent en ce qui concerne leur âge d’apparition clinique, leurs manifestations cliniques, leurs locus géniques et leurs produits protéiques géniques; dans les deux conditions, cependant, les produits géniques modifiés ont un rôle important dans la dérégulation de la suppression tumorale. Cet article se concentre sur la génétique de NF1 et NF2.
Neurofibromatose de type 1
La neurofibromatose de type 1 (NF1), également connue sous le nom de neurofibromatose périphérique ou maladie de von Recklinghausen, est une génétique autosomique dominante condition causée par une mutation ou une suppression du gène NF1. Une seule copie d’un gène NF1 muté ou supprimé est nécessaire pour affecter un individu. Les descendants d’un individu affecté ont un risque de 50% d’hériter du gène NF1 modifié; cependant, le phénotype des individus atteints de NF1 est très variable, même parmi les membres de la famille génétiquement liés.
Le produit du gène NF1 est une protéine cytoplasmique appelée neurofibromine 1, qui semble avoir des fonctions diverses dans de nombreux tissus différents. Bien que tous les aspects fonctionnels de la neurofibromine 1 ne soient pas connus, elle active la ras -GTPase. Ras -GTPase fait partie d’une famille de protéines apparentées qui sont universellement exprimées dans les cellules et sont impliquées dans la transduction du signal cellulaire. Un effet de cascade se produit lorsque la ras -GTPase est « activée » par des signaux entrants, conduisant à l’activation d’autres protéines, qui, à leur tour, activent les gènes responsables de la croissance et de la différenciation des cellules.
Des mutations dans les gènes ras peuvent provoquer une activation permanente des protéines ras. Une signalisation involontaire et hyperactive à l’intérieur des cellules se produit malgré l’absence de signaux entrants programmés. Par conséquent, une signalisation ras -GTPase hyperactive entraîne une croissance tumorale. joue un rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire et la suppression de la prolifération cellulaire.
Le phénotype NF1 résulte de mutations de perte de fonction du gène NF1 et, par conséquent, de l’absence de neurofibromine 1. Cette mutation génétique est innée, et les symptômes cliniques apparaissent tôt dans la vie et persistent pendant de nombreuses années.
Le gène NF1 est cytogénétiquement localisé sur le bras long (q) du chromosome 17, à la bande 11.2 (17q11.2). Plus de 1000 variantes alléliques pathogènes de th Le gène a été identifié. Parmi ces variantes, beaucoup sont uniques à une famille. Les mutations qui ont été observées dans le gène NF1 comprennent les mutations d’arrêt, les substitutions d’acides aminés, les insertions, les délétions (partielles ou entières) et les réarrangements chromosomiques bruts. La plupart des variantes impliquent une troncature importante de la neurofibromine 1, souvent due à une altération de l’épissage de l’acide ribonucléique messager (ARNm). Les patients atteints de NF1 qui ont une délétion complète du gène NF1 (environ 4 à 5% des personnes atteintes de NF1) semblent développer un phénotype plus sévère que les patients avec une délétion partielle du gène.
Les mutations de novo provoquent jusqu’à 50% des nouveaux cas de NF1. Le locus du gène NF1 a un taux de mutation spontanée plus élevé que la plupart des locus géniques. Habituellement, les locus géniques contiennent des dizaines de milliers de paires de bases; le gène NF1 a un locus très grand (environ 350 000 paires de bases, soit 350 kilobases), ce qui peut expliquer les cas de novo observés.
Le phénotype NF1 est hautement pénétrant (c’est-à-dire que presque tous les individus avec une mutation du gène NF1 ont certains traits phénotypiques du syndrome). Un large éventail d’expression existe également parmi les personnes diagnostiquées avec NF1 (c.-à-d., Il existe différents degrés de gravité clinique, avec des différences notées même au sein d’une même famille).
Compte tenu de la forte la nature pénétrante de NF1, les individus qui ont un gène NF1 altéré présenteront éventuellement une certaine caractéristique clinique de ce syndrome neurocutané et courent un risque accru de développer des tumeurs bénignes et / ou malignes. Les tumeurs bénignes observées chez les personnes atteintes de NF1 comprennent les neurofibromes cutanés, les neurofibromes plexiformes et les gliomes du nerf optique. Les tumeurs de la gaine nerveuse périphérique sont des néoplasmes malins fréquents survenant chez les patients atteints de NFI, et étant observées dans 10% des cas.
Le clonage de gènes a permis le développement de modèles de recherche sur la souris et le poisson zèbre avec des mutations germinales NF1. Cette prouesse du génie génétique pourrait à terme améliorer la connaissance de la pathogenèse de NF1, ainsi que générer des traitements pour la maladie.
Une «neurofibromatose légère», c’est-à-dire un syndrome de type NF1 causé par une mutation du gène SPRED1, a été rapportée dans un petit groupe d’individus.Le gène SPRED1 est cytogénétiquement localisé sur le bras long (q) du chromosome 15 (15q13.2). Les personnes atteintes de ce syndrome n’ont pas de NF1, mais ont plutôt un trouble génétiquement distinct, le syndrome de Legius. Environ 5% des patients avec un phénotype de type NF1 sans mutation du gène NF1 identifiée ont le syndrome de Legius.
Le gène SPRED1 code pour la protéine Spred-1. Ce produit génique aide à réguler la voie de signalisation ras / MAPK, qui joue un rôle dans la prolifération et la différenciation cellulaires, le mouvement cellulaire et l’apoptose (mort cellulaire programmée). Comme il existe un chevauchement phénotypique avec NF1, les patients peuvent être initialement diagnostiqués avec NF1 sur la base des résultats cutanés, tels que de multiples taches café-au-lait et des taches de rousseur axillaires et / ou inguinales. Cependant, les personnes atteintes du syndrome de Legius ne développent pas de neurofibromes cutanés multiples ou de gliomes optiques, car contrairement à la NF1, les manifestations tumorigènes sont absentes dans ce syndrome.
Une étude de Santoro et al a indiqué que le polymorphisme rs35857561 dans MRVI1 peut laisser les patients européens atteints de NF1 susceptibles de développer un syndrome de moyamoya. Dans l’étude, le séquençage de l’exome entier a été effectué sur deux familles, toutes deux d’origine européenne (ascendance italienne et allemande), choisies parce que les membres de la famille avaient été diagnostiqués avec une NF1 moyamoya-compliquée. L’objectif était d’identifier d’éventuels modificateurs génétiques indépendants du locus NF1 qui pourraient être associés à la pathogenèse du syndrome de moyamoya. Les auteurs ont déterminé que la substitution p.P186S (rs35857561) dans MRVI1 ségrégeait avec le syndrome de moyamoya dans les deux familles et pouvait être un facteur de susceptibilité génétique pour le syndrome.
Neurofibromatose de type 2
La neurofibromatose de type 2 (NF2), également appelée neurofibromatose acoustique bilatérale ou neurofibromatose centrale, est un syndrome génétique autosomique dominant causé par une mutation dans le gène NF2 ou une délétion de celui-ci. Le gène NF2 code pour la neurofibromine 2 de la protéine cytosquelettique et est cytogénétiquement localisé sur le bras long (q) du chromosome 22, à la bande 12.2 (22q12.2). Une seule copie d’un gène NF2 muté est nécessaire pour affecter un individu. Comme avec NF1, les descendants d’un individu avec NF2 ont un risque de 50% d’hériter du gène modifié. Une mutation de novo se produit chez environ 50% des individus atteints de NF2; Le mosaïcisme somatique est observé dans 25 à 30% de ces cas de novo.
La NF2 est caractérisée par des schwannomes vestibulaires (également appelés neurinomes acoustiques), qui sont des tumeurs bénignes à croissance lente du huitième nerf crânien. Des méningiomes, des épendymomes et des schwannomes d’autres nerfs crâniens et périphériques se produisent également. Les astrocytomes malins sont très rares mais ont été rapportés. La NF2 est considérée comme une maladie de l’adulte, car l’âge d’apparition des symptômes se situe entre 18 et 24 ans. La présentation de signes chez les jeunes individus atteints de NF2 peut inclure des opacités du cristallin sous-capsulaire postérieur et / ou des cataractes. À l’âge de 30 ans, cependant, presque tous les individus atteints de NF2 développent des schwannomes vestibulaires bilatéraux.
Une pénétrance complète et une expression variable caractérisent NF2. La taille, l’emplacement et le nombre de tumeurs diffèrent selon les personnes touchées. Bien que ces tumeurs soient bénignes, leur localisation anatomique et leur multiplicité entraînent une morbidité importante et une mortalité précoce; l’espérance de vie moyenne des personnes atteintes de NF2 est de 36 ans.
La neurofibromine 2 est également appelée merlin (protéine semblable à la moesin-ezrin-radixine), pour désigner sa similitude avec les protéines associées au cytosquelette. Le nom schwannomin a également été proposé pour reconnaître le rôle de la neurofibromine 2 dans la prévention de la formation de schwannome. Merlin est essentiel à la régulation de l’inhibition dépendante du contact de la prolifération cellulaire. Il fonctionne à l’interface d’adhésion cellule-cellule, dans la signalisation transmembranaire et dans le cytosquelette d’actine. Merlin est également une protéine suppresseur de tumeur. Il est principalement exprimé dans les neurones, les cellules de Schwann, les oligodendrocytes et les leucocytes.
Environ 90% des mutations du gène NF2 aboutissent à un produit protéique compromis. Dans cette situation, le merlin non fonctionnel ne peut pas empêcher la croissance tumorale, permettant aux cellules, en particulier aux cellules de Schwann, de se multiplier rapidement et de manière incontrôlable. Par conséquent, il est compréhensible que les schwannomes vestibulaires soient les tumeurs bénignes les plus courantes diagnostiquées chez les personnes atteintes de NF2.
Une étude de Pemov et al a indiqué que dans la NF2, l’initiation des méningiomes rachidiens et crâniens est principalement ou peut-être uniquement due à l’inactivation somatique du gène NF2, et cette accumulation de variantes de nombre de copies, plutôt que de mutations ponctuelles, entraîne probablement une progression de ces tumeurs.
NF2 est un diagnostic clinique. Chez les patients atteints qui ont des antécédents familiaux positifs, la mutation du gène NF2 peut être trouvée par analyse de séquence ou balayage de mutation et par des tests de duplication / suppression.Les tests prénataux peuvent être effectués dans les grossesses dans lesquelles la progéniture présente un risque accru de NF2, si la mutation spécifique à la famille à l’origine de la maladie est connue ou si une analyse de liaison a été réalisée chez des membres de la famille génétiquement liés.