Les apolipoprotéines sont des constituants structurels des particules de lipoprotéines qui participent à la synthèse, la sécrétion, le traitement et le métabolisme des lipoprotéines. Les apolipoprotéines jouent un rôle critique dans le métabolisme des lipides sanguins. Les défauts de l’apolipoprotéine E (Apo E) sont responsables de la dysbétalipoprotéinémie familiale, ou hyperlipoprotéinémie de type III, dans laquelle une augmentation du cholestérol plasmatique et des triglycérides résulte d’une altération de la clairance des restes de chylomicron et de lipoprotéines de très basse densité (VLDL).
Le gène APOE humain est situé sur le chromosome 19. Les 3 allèles APOE communs sont désignés e2, e3 et e4, qui codent respectivement pour les isoformes Apo E E2, E3 et E4. E3, l’isoforme la plus courante chez les Caucasiens, montre la cystéine (Cys) en position d’acide aminé 112 et l’arginine (Arg) en position 158. E2 et E4 diffèrent de E3 par des substitutions d’acides aminés simples aux positions 158 et 112, respectivement (E2: Arg158 – > Cys; E4: Cys112- > Arg). Les fréquences des allèles pour la plupart des populations caucasiennes sont les suivantes:
-e2 = 8% à 12%
-e3 = 74% à 78%
-e4 = 14% à 15%
E2 et E4 sont tous deux associés à des concentrations plasmatiques plus élevées de triglycérides. Plus de 90% des individus atteints d’hyperlipoprotéinémie de type III sont homozygotes pour l’allèle e2. Cependant, < 10% des individus homozygotes pour l’allèle e2 présentent une hyperlipoprotéinémie de type III manifeste. Cela suggère que d’autres facteurs génétiques, hormonaux ou environnementaux doivent contribuer à l’expression phénotypique de la maladie. L’allèle e4 a été associé à des élévations pures des lipoprotéines de basse densité (LDL). Les patients dont le profil lipidique correspond à une hyperlipidémie de type III sont candidats à l’analyse de leur génotype APOE.
Le gène APOE est également un gène de prédisposition connu à la maladie d’Alzheimer. L’allèle e4 est associé à un risque accru de maladie d’Alzheimer, en particulier de maladie d’apparition tardive, de manière dose-dépendante. Ce risque est également influencé par d’autres facteurs. On estime que les individus avec le génotype APOE e3 / e4 ont un risque relatif de 4 fois pour la maladie d’Alzheimer, tandis que les homozygotes pour l’allèle e4 ont un risque relatif de 12 fois. Plusieurs études ont suggéré un effet protecteur de l’allèle APOE e2.
L’allèle APOE e4 n’est cependant ni suffisant ni nécessaire au développement de la maladie d’Alzheimer.
Environ 50% des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer portent un allèle e4 et de nombreuses personnes qui ont un allèle e4 ne développeront jamais la maladie d’Alzheimer. L’utilisation de l’analyse APOE pour les tests prédictifs de la maladie d’Alzheimer n’est actuellement pas recommandée par l’American College of Medical Genetics en raison de son utilité clinique limitée et de sa faible valeur prédictive.