La lamotrigine rechallenge après une éruption cutanée. Une étude combinée de cas ouverts et une méta-analyse | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (édition anglaise)

Introduction

La lamotrigine représente une option valable dans le traitement du trouble bipolaire.1 Patients atteints de trouble bipolaire passent près de 40% de leur vie dans une phase dépressive et les effets les plus importants de la lamotrigine résident dans sa prévention de la dépression bipolaire.2 Les autres avantages de la lamotrigine comprennent sa bonne tolérance, son profil cognitif favorable et l’adhérence du patient.3 Ce profil est particulièrement utile pour patients bipolaires, compte tenu de leur faible taux d’observance au traitement.4 Cependant, son utilisation a été limitée en raison du risque de réactions dermatologiques potentiellement graves, principalement le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.5 Les facteurs de risque connus de ce type de réaction inclure une augmentation rapide de la posologie, l’utilisation concomitante d’acide valproïque, des antécédents d’éruptions cutanées associées à des anticonvulsivants, être une femme et avoir moins de 13 ans.6,7 Lorsqu’il est introduit avec l’augmentation progressive standard i n posologie, le taux de réactions cutanées sévères avec la lamotrigine a diminué de 1% à 0,1–0,01% .8 Cependant, le taux de réactions cutanées bénignes n’a pas changé, restant entre 8% et 11% .9 L’apparition d’un les éruptions cutanées sont un problème pour les cliniciens, qui disposent de peu d’alternatives thérapeutiques efficaces contre la dépression bipolaire. Pour éviter cet effet indésirable, une série de précautions ont été identifiées pour les patients qui débutent leur traitement par lamotrigine, 10 sans avoir pu réduire le taux d’apparition, comme le montre une étude randomisée récente.11 Rétablissement du traitement par lamotrigine avec une titration de dose plus lente est une stratégie habituellement utilisée lorsqu’une éruption cutanée apparaît. Cela commence généralement par 5 mg / jour, tant que son utilisation est cliniquement justifiée. Cependant, il n’y a pas d’études à grande échelle qui ont identifié des marqueurs spécifiques et fiables, qui permettraient de prédire à l’avance l’échec ou le succès de cette stratégie. Dans la présente étude, certains marqueurs ont été détaillés qui prédisent les événements indésirables lors de la reprise du traitement par lamotrigine après l’apparition d’une éruption cutanée. Ceci a été accompli grâce à une étude de cas ouverts et une revue de la littérature existante.

Série MethodCase

Après une période de sevrage de 5 demi-vies avec tout médicament psychotrope antérieur pris par le participant, un traitement à la lamotrigine a été commencé pour évaluer son efficacité et sa tolérabilité dans le traitement des troubles bipolaires de type I et II. Les participants étaient âgés de 18 à 57 ans et respectaient les critères du DSM-IV pour les troubles bipolaires de type I et II. De plus, ils étaient dans une phase dépressive ou mixte de leur trouble. Le trouble a été confirmé à l’aide de l’entrevue clinique DSM-IV. Les patients avaient une valeur ≥ 20 sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton (17 éléments) 12 et une valeur ≤ 12 sur l’échelle d’évaluation de la jeune manie.13 Les critères d’exclusion comprenaient un autre diagnostic d’axe I, la présence d’un épisode dépressif majeur durant 12 mois, toxicomanie ou trouble de dépendance (DSM-IV) (sauf la nicotine) ou une autre maladie médicale cliniquement significative. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local et réalisée conformément aux normes de bonnes pratiques cliniques. Le consentement éclairé a été obtenu de chaque sujet avant son inclusion dans l’étude.

L’ingestion de benzodiazépines n’était pas autorisée pendant la période de sevrage. Les patients atteints de trouble bipolaire qui ont développé une éruption cutanée dans les 4 mois suivant le début du traitement par lamotrigine ont été identifiés de manière prospective en 2010 dans un service psychiatrique ambulatoire. Pour évaluer l’intensité de l’éruption cutanée, une échelle de 5 points a été utilisée, basée sur l’intensité et l’emplacement de l’épidémie (Tableau 1) .14

Sur la figure 1, il y a quelques exemples de lésions éruptives selon leur gravité.Dans chaque cas, la gravité de l’épidémie a été comparée au bénéfice potentiel de la lamotrigine. Le consentement éclairé a été obtenu de chacun des patients jugés appropriés pour la réintégration de la lamotrigine. Les cas de lésions de grades 3 à 5 ont été exclus en raison de la possibilité de développer un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique. Dans le cas des lésions bénignes (grade 1), une tentative a été faite pour améliorer l’éruption cutanée en réduisant la posologie de lamotrigine. S’il n’y avait pas d’amélioration, le médicament était arrêté et la possibilité de reprendre le traitement plus tard était suggérée. Au moins 2 semaines ont dû s’écouler après l’amélioration de l’éruption cutanée avant que la reprise du traitement puisse être tentée. À ce stade, le traitement a commencé par une dose de lamotrigine de 5 mg par jour ou de 5 mg tous les deux jours pour les patients recevant un traitement concomitant par l’acide valproïque. La posologie quotidienne a été augmentée de 5 mg toutes les 2 semaines jusqu’à ce qu’une dose de 25 mg / jour soit atteinte, moment auquel la titration se poursuivrait selon les instructions du fabricant.15 Un patient n’a pas suivi correctement le plan de réintégration du traitement (titration plus rapidement que prévu) ; néanmoins, ce patient a été inclus dans l’analyse. Pour analyser l’amélioration avec la lamotrigine, l’échelle d’amélioration de l’impression globale clinique (CGI-I) a été utilisée.16

Revue de la littérature concernant Études ou essais de rechallenge de la lamotrigine

Une recherche dans Medline a été effectuée à l’aide des mots-clés «lamotrigine» et «éruption cutanée» (n = 240). Les résumés ont été examinés pour identifier les études dans lesquelles la lamotrigine a été rétablie après l’apparition d’une titration de dose que dans le plan (n = 8). De plus, les références dans les études indiquées ont été revues (n = 4). Les données extraites des publications mentionnées ont été évaluées et les éclosions ont été classées selon l’échelle du tableau 1. Les données obtenues à partir de cette revue de la littérature ont été combinées avec la série de cas actuelle pour former une méta-analyse. Une analyse a posteriori a été réalisée pour évaluer si le risque d’éruption cutanée lors de la réinstauration du traitement par lamotrigine après une épidémie était associé à la gravité de l’épidémie ou à l’intervalle entre l’épidémie initiale et la rechallenge.

ResultsCase series

Sur les 80 patients traités par lamotrigine pour un trouble bipolaire de type I ou II, 15 (18,75%) ont développé une éruption cutanée dans les 2 mois suivant le traitement; 10 de ces patients ont subi une rechallenge à la lamotrigine. La rechallenge a présenté des résultats indésirables chez 2 patients: 1 a développé une éruption cutanée sévère de grade 4 et l’autre a développé une éruption cutanée squameuse de grade 3. Aucun patient n’a développé de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique au cours du traitement initial ou de la rechallenge à la lamotrigine (Tableau 2).

Les 5 patients qui n’ont pas subi de rechallenge à la lamotrigine se sont spontanément rétablis de l’éruption cutanée après une réduction de leur posologie (n = 1), après avoir été passés à un autre médicament (n = 2) ou après avoir refusé de continuer traitement (n = 1). La sévérité des éruptions cutanées chez les patients ayant subi la rechallenge a oscillé entre les grades 1 et 2 (moyenne = 1,75). Les 2 patients qui ont subi une rechallenge avec des résultats indésirables ont eu une éruption cutanée de grade 3. En outre, après la rechallenge, ils ont de nouveau présenté des éruptions cutanées potentiellement graves avec des cloques sur le dos et le visage, en plus de la fièvre, de l’éosinophilie et des cloques muqueuses dans la cavité buccale, qui ont disparu après le traitement corticostéroïde et l’arrêt de la lamotrigine. Parmi les patients qui ont subi une rechallenge, 37,5% ont signalé une amélioration par la suite. Ces patients ont également obtenu des résultats de 1 et 2 (amélioration et beaucoup d’amélioration) par rapport à la ligne de base après la rechallenge de la lamotrigine dans la méta-analyse.

Nous avons récupéré 69 cas extraits des 12 publications dans lesquelles une rechallenge de la lamotrigine a été réalisée à la suite d’une éruption cutanée (Tableau 3) .17–22

Dans 18% des cas, une réaction cutanée est apparue après la reprise du traitement. L’arrêt a résolu ces réactions, mais aucune réaction grave de grade 4 ou 5 suggérant un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique n’a été signalée. La majorité étaient des cas rétrospectifs ou prospectifs, tandis que 4 d’entre eux étaient des études de cas uniques19,21,23,24 Dans 30% des cas, la lamotrigine a été réintégrée à une dose supérieure à 5 mg / jour, en raison de valeurs initialement élevées doses initiales de plus de 200 mg / jour la première semaine. Le taux de résultats positifs dans ces cas ne différait pas de celui trouvé en rechallenge avec 5 mg / jour (83% vs 89% respectivement). La relation entre le risque d’éruption cutanée pendant la rechallenge et l’intervalle d’attente, ainsi que celle entre le risque et la gravité initiale de l’éruption cutanée, a été étudiée avec une analyse post hoc. Cela comprenait les cas publiés antérieurement qui étaient appropriés pour l’analyse, obtenus à partir de la revue de la littérature (n = 26 pour la gravité, n = 48 pour l’intervalle). Le taux de résultats positifs pour la rechallenge suite à une éruption cutanée bénigne (grade 1) était de 100%. Pour les éruptions cutanées de grades 2 et 3, les taux de rechute étaient similaires (31,25% et 33,3% respectivement). Une éruption cutanée de grade 3 initiale avait un taux de rechute de 66,7% (Tableau 4).

Les 2 cas actuels qui ont subi une rechute après une éruption de grade 3 n’ont pas montré d’évolution favorable. Au lieu de cela, une éruption cutanée plus sévère est apparue avec des cloques sur le dos, le visage et dans la cavité buccale, qui ont disparu après l’arrêt du traitement par les 2 patients.

Concernant l’association entre les rechutes d’éruptions cutanées lors de la rechute et l’intervalle entre l’arrêt du traitement et la reprise du traitement par lamotrigine, les résultats ont indiqué que plus l’intervalle est court, plus le risque de rechute est élevé (Fig. 2).Cet effet est devenu particulièrement important lorsque la lamotrigine a été réintégrée en moins de 2 semaines, par rapport à la réintégration après 4 semaines (46% vs 2%, P = .001) (Tableau 5).

Discussion

Les résultats de la présente étude ont soutenu l’idée de titrer la rechallenge de la lamotrigine après une éruption cutanée en utilisant des doses plus faibles. Dans le cas de réactions cutanées de grade 1, la dernière dose pouvait être réduite de 25 à 50 mg, avec surveillance jusqu’à ce que l’éruption cutanée disparaisse. Ensuite, le titrage pouvait se poursuivre avec des doses croissantes jusqu’à ce que la stabilisation clinique soit atteinte. Si l’éruption cutanée ne s’est pas résorbée, vous pouvez arrêter la lamotrigine et reprendre la dose à un rythme plus lent après un intervalle de 4 à 6 semaines sans l’apparition d’éruptions cutanées. Dans le cas d’éruptions cutanées de grade 2, vous pouvez suivre le plan précédent avec plus de précautions concernant la persistance d’une réaction cutanée. Pour les éruptions cutanées plus sévères (telles que le grade 3 ou 4), la rechallenge n’est pas recommandée, comme cela a été démontré dans les cas des 2 patients de la présente étude avec un développement médiocre. Des analyses post hoc suggèrent qu’attendre 4 à 6 semaines après l’amélioration de l’éruption cutanée, avant de reprendre le traitement par lamotrigine, est une option qui offre plus de sécurité que les rapports moins conservateurs.10 Si la poursuite du traitement par lamotrigine est nécessaire malgré la persistance d’une éruption cutanée, vous pourrait opter pour l’association de la lamotrigine au riluzole23 ou au valproate19,25. Le riluzole et la lamotrigine inhibent le glutamate en bloquant les canaux sodiques. Le premier a été étudié dans la dépression résistante et comme substitut de la lamotrigine après une éruption cutanée sévère. L’association de la lamotrigine et d’un inhibiteur enzymatique permet de réduire les taux de lamotrigine tout en conservant son efficacité thérapeutique. Une autre alternative qui pourrait être utilisée avant d’arrêter la lamotrigine en cas d’éruption cutanée est de consulter un dermatologue expérimenté dans ce type d’épidémie, après un intervalle raisonnable de 48 à 72 heures. Cependant, si la consultation est encore plus retardée, le patient court le risque d’aggraver les lésions éruptives. À ce stade, il est recommandé que le patient ait recours aux autres alternatives, comme la reprise du traitement à une dose plus faible ou l’arrêt du traitement et sa réintégration 2 à 4 semaines plus tard. Concernant le traitement des éruptions cutanées avec des corticostéroïdes, ils peuvent aggraver l’état dépressif ou mixte du trouble bipolaire, il est donc conseillé de les éviter autant que possible.26

Divulgations éthiques

Protéger les personnes et les animaux. Les auteurs déclarent que les procédures suivies sont conformes aux normes éthiques du comité d’expérimentation humaine responsable et sont conformes à l’Association médicale mondiale et à la Déclaration d’Helsinki. Confidentialité des données. Les auteurs déclarent avoir suivi les protocoles de leur centre de travail concernant la publication des données des patients et que tous les patients inclus dans l’étude ont reçu des informations suffisantes et ont donné leur consentement éclairé par écrit pour participer à ladite étude Droit à la vie privée et consentement éclairé. Les auteurs déclarent qu’aucune donnée patient n’apparaît dans cet article.

Conflit d’intérêts

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.