Sur la base des nouvelles découvertes, les chercheurs proposent un modèle plus complexe de l’apparition de l’autisme.
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Il n’y a pas un gène qui, lorsqu’il est muté, provoque l’autisme. Mais au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont identifié des centaines de variations génétiques qui semblent affecter le développement du cerveau de manière à augmenter le risque d’autisme. Cependant, ces scientifiques ont principalement recherché des variantes de l’ADN qui codent directement les éléments constitutifs des protéines. Maintenant, une nouvelle étude portant sur l’ADN dit non codant a révélé que des altérations dans les régions qui régulent l’activité des gènes peuvent également contribuer à l’autisme. Et étonnamment, ces variations ont tendance à être héritées de pères qui ne sont pas autistes.
« C’est un très bon article – c’est quelque peu provocateur et cela nous fait réfléchir différemment », déclare Lucia Peixoto, une neuroscientifique et biologiste informatique à l’Université de l’État de Washington à Spokane, qui n’a pas participé à la recherche. « Je pense que c’est une grande contribution à ce domaine. »
La recherche sur le risque génétique de l’autisme s’est principalement concentrée sur la façon dont les mutations qui surviennent spontanément dans le génome d’un individu – plutôt que d’être héritées d’un parent – perturbent les régions codant pour les protéines et conduisent à la maladie. En effet, ces mutations sporadiques ont des effets relativement importants et des études ont montré que de telles mutations, bien qu’individuellement rares, contribuent ensemble à environ 25% à 30% des cas, explique Jonathan Sebat, généticien à l’Université de Californie à San Diego. Mais seulement environ 2% du génome est constitué de zones codant pour les protéines. Sebat dit que la grande partie non codante de notre ADN – souvent appelée auparavant «ADN indésirable» – a jusqu’à présent été ignorée dans la recherche sur l’autisme.
L’équipe de Sebat était particulièrement intéressée par les parties de l’ADN non codant qui régulent le gène Ils ont examiné les séquences du génome entier de 829 familles qui comprenaient des personnes autistes, leurs frères et sœurs non autistes et leurs parents. Il est particulièrement difficile d’évaluer l’influence des modifications individuelles des bases d’ADN dans les régions non codantes. Ils ont donc identifié des altérations plus importantes, appelées des variantes structurelles, dans lesquelles de grandes séquences d’ADN sont inversées, dupliquées ou supprimées.
Chaque individu a des milliers de variantes structurelles dans son génome, les chercheurs ont donc réduit leur analyse pour examiner juste une poignée de régions régulatrices où la variation génétique semblait le plus susceptible de provoquer des perturbations. Ils ont choisi ces régions en trouvant des régions où la population générale présente moins de variations que prévu, ce qui suggère que s il pourrait être préjudiciable. Celles-ci comprenaient des sites impliqués dans la régulation de l’activité des gènes pendant le développement du cerveau et l’initiation de la transcription des gènes.
Les scientifiques ont ensuite examiné si des variantes structurelles dans ces régions étaient associées à l’autisme en examinant le modèle de transmission des parents à leur autiste et les enfants non autistes. Les chercheurs ont supposé que les mères sont plus susceptibles de transmettre des variantes génétiques favorisant l’autisme. C’est parce que le taux d’autisme chez les femmes est bien inférieur à celui des hommes, et on pense que les femmes peuvent porter les mêmes facteurs de risque génétiques sans présenter de signes d’autisme. Mais lorsqu’une mère transmet ces gènes à ses fils, ils ne sont pas protégés de la même manière et seront donc affectés.
L’équipe a constaté que les mères ne transmettaient que la moitié de leurs variantes structurelles à leurs enfants autistes— une fréquence à laquelle on s’attendrait uniquement par hasard – ce qui suggère que les variantes héritées des mères n’étaient pas associées à l’autisme. Mais étonnamment, les pères ont transmis sensiblement plus de 50% de leurs variantes. Cela suggère que les enfants autistes pourraient avoir hérité des variantes de risque dans les régions régulatrices de leur père mais pas de leur mère, rapportent les chercheurs aujourd’hui dans Science.
Pour vérifier que ce résultat tenait, l’équipe de Sebat a ensuite testé un second, échantillon plus large de 1771 familles. Une fois de plus, les enfants autistes ont reçu plus de variantes structurelles de leur père, mais pas de leur mère – bien que la taille de l’effet ne soit pas aussi importante dans ce deuxième échantillon.
« C’est complètement opposé à … ce que nous avions précédemment supposé », dit Sebat. Peixoto trouve également le biais paternel surprenant, même si elle soupçonnait déjà que la composante héréditaire de l’autisme serait plus apparente dans les régions non codantes. effets plus petits mais additifs. Et lorsque vous avez un effet moindre, vous êtes beaucoup plus susceptible de passer de génération en génération.»
Sur la base de ces résultats, Sebat propose un modèle plus complexe de l’apparition de l’autisme, dans lequel les mères transmettent des mutations affectant les régions de codage, qui ont des effets importants dont les femmes sont protégées, tandis que les pères transmettent des variantes affectant régions non codantes; leurs effets sont beaucoup plus modérés et ne peuvent provoquer des symptômes que lorsqu’ils sont combinés avec des variantes de risque de la mère.
Dalila Pinto, généticienne moléculaire à la Icahn School of Medicine de Mount Sinai à New York, dit l’étude fournit « résultats préliminaires très perspicaces. » Elle a dit qu’elle serait intéressée de voir si les résultats sont reproduits dans des bases de données génomiques encore plus grandes et si des variantes supplémentaires seront identifiées. Peixoto est d’accord: bien que la recherche en soit encore à un stade précoce, dit-elle, elle « ouvre une porte dans un direction différente. «