Lovastatine

La compactine et la lovastatine, des produits naturels avec un puissant effet inhibiteur sur la HMG-CoA réductase, ont été découverts dans les années 1970 et mis en développement clinique comme médicaments potentiels pour réduire le cholestérol LDL .

En 1982, des études cliniques à petite échelle sur la lovastatine, un produit naturel dérivé de polykétide isolé d’Aspergillus terreus, ont été entreprises chez des patients à très haut risque, au cours desquelles des réductions spectaculaires du cholestérol LDL ont été observées, avec très peu d’effets indésirables. Après que les études de sécurité animale supplémentaires avec la lovastatine n’ont révélé aucune toxicité du type que l’on pense être associé à la compactine, les études cliniques se sont poursuivies.

Des essais à grande échelle ont confirmé l’efficacité de la lovastatine. La tolérance observée est restée excellente et la lovastatine a été approuvée par la FDA américaine en 1987. C’était la première statine approuvée par la FDA.

En 1998, la FDA a interdit la vente de compléments alimentaires dérivés à partir de levure de riz rouge, qui contient naturellement de la lovastatine, faisant valoir que les produits contenant des agents d’ordonnance nécessitent l’approbation du médicament. Le juge Dale A. Kimball du tribunal de district des États-Unis pour le district de l’Utah a accueilli une requête du fabricant de Cholestin, Pharmanex, déclarant que l’interdiction de l’agence était illégale en vertu du Dietary Supplement Health and Education Act de 1994 parce que le produit était commercialisé comme complément alimentaire, pas comme médicament.

L’objectif est de réduire les niveaux excessifs de cholestérol à une quantité compatible avec le maintien d’une fonction corporelle normale. Le cholestérol est biosynthétisé dans une série de plus de 25 réactions enzymatiques distinctes qui impliquent initialement trois condensations successives d’unités acétyl-CoA pour former le composé à six carbones 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA). Celui-ci est réduit en mévalonate puis converti en une série de réactions aux isoprènes qui sont des éléments constitutifs du squalène, le précurseur immédiat des stérols, qui se cyclise en lanostérol (un stérol méthylé) et ensuite métabolisé en cholestérol. Un certain nombre de tentatives précoces pour bloquer la synthèse du cholestérol ont abouti à des agents qui ont inhibé tardivement la voie de biosynthèse entre le lanostérol et le cholestérol. Une étape majeure limitant la vitesse de la voie se situe au niveau de l’enzyme microsomale qui catalyse la conversion de l’HMG CoA en acide mévalonique, et qui est considérée comme une cible de choix pour une intervention pharmacologique depuis plusieurs années.

HMG CoA réductase survient tôt dans la voie de biosynthèse et fait partie des premières étapes engagées dans la formulation du cholestérol. L’inhibition de cette enzyme pourrait conduire à une accumulation de HMG CoA, un intermédiaire hydrosoluble qui est alors capable d’être facilement métabolisé en molécules plus simples. Cette inhibition de la réductase entraînerait une accumulation d’intermédiaires lipophyliques avec un anneau stérol formel.

La lovastatine a été le premier inhibiteur spécifique de la HMG CoA réductase à recevoir l’approbation pour le traitement de l’hypercholestérolémie. La première percée dans les efforts visant à trouver un inhibiteur compétitif puissant et spécifique de la HMG CoA réductase a eu lieu en 1976, lorsque Endo et al. ont signalé la découverte de la mévastatine, un métabolite fongique hautement fonctionnalisé, isolé à partir de cultures de Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

La biosynthèse de la lovastatine se fait via une voie itérative de la polykétide synthase (PKS) de type I. Les six gènes qui codent pour les enzymes essentielles à la biosynthèse de la lovastatine sont lovB, lovC, lovA, lovD, lovG et lovF. La synthèse de la dihydromonacoline L nécessite un total de 9-malonyl Coa. Il procède dans la voie PKS jusqu’à ce qu’il atteigne (E) un hexacétide, où il subit une cycloaddition Diels-Alder pour former les anneaux fondus. Après la cyclisation, il continue à travers la voie PKS jusqu’à ce qu’il atteigne (I) un nonacétide, qui subit ensuite la libération de LovB via la thioestérase codée par LovG. La dihydromonacoline L, (J), subit ensuite une oxydation et une déshydratation via une cytochrome P450 oxygénase codée par LovA pour obtenir la monacoline J, (L).

Le domaine MT de lovB est actif dans la conversion de (B) en (C) lorsqu’il transfère un groupe méthyle de la S-adénosyl-L-méthionine (SAM) au tétrakétide (C). En raison du fait que LovB contient un domaine ER inactif, LovC est nécessaire à des étapes spécifiques pour obtenir des produits entièrement réduits. L’organisation des domaines de LovB, LovC, LovG et LovF est illustrée à la figure 2. Le domaine ER inactif de lovB est représenté avec un ovale et où LovC agit en trans vers LovB est montré avec une boîte rouge.

Dans une voie parallèle, la chaîne latérale dicétide de la lovastatine est synthétisée par une autre enzyme polykétide synthase de type I hautement réductrice codée par LovF. Enfin, la chaîne latérale, le 2-méthylbutyrate (M) est liée de manière covalente au groupe hydroxy C-8 de la monacoline J (L) par une transestérase codée par LovD pour former la lovastatine.

Synthèse totaleEdit

Une grande partie du travail de synthèse de la lovastatine a été effectuée par M. Hirama dans les années 1980. Hirama a synthétisé la compactine et a utilisé l’un des intermédiaires pour suivre un chemin différent pour arriver à la lovastatine. La séquence synthétique est représentée dans les schémas ci-dessous. La γ-lactone a été synthétisée en utilisant la méthodologie Yamada en commençant par l’acide glutamique. L’ouverture de la lactone a été effectuée en utilisant du méthylate de lithium dans du methanol puis une silylation pour donner un mélange séparable de la lactone de départ et de l’éther silylique. L’éther silylique par hydrogénolyse suivi de l’oxydation de Collins a donné l’aldéhyde. La préparation stéréosélective de (E, E) -diène a été réalisée par addition d’anion trans-crotylphénylsulfone, suivie par une trempe avec Ac20 et une élimination réductrice ultérieure de l’acétate de sulfone. La condensation de celui-ci avec l’anion lithium du diméthylméthylphosphonate a donné le composé 1. Le composé 2 a été synthétisé comme indiqué dans le schéma de la procédure de synthèse. Les composés 1 et 2 ont ensuite été combinés en utilisant 1,3 eq d’hydrure de sodium dans du THF suivi d’un reflux dans du chlorobenzène pendant 82 heures sous azote pour obtenir l’énone 3.

Des réactions organiques simples ont été utilisées pour obtenir la lovastatine comme indiqué dans le schéma.

• Voie biosynthétique du cholestérol

• HMG CoA réductase réaction

• Biosynthèse utilisant la cyclisation catalysée par Diels-Alder

• Biosynthèse utilisant une acyltransférase largement spécifique

• Synthèse des composés 1 et 2

• Synthèse complète de la lovastatine