Wilson en 2003
a carrière d’acteur de Wilson a commencé avec le rôle principal dans le court métrage Bottle Rocket en 1994, co-écrit par son frère aîné Owen et le réalisateur Wes Anderson. Il a été refait en tant que long métrage en 1996. Après avoir déménagé à Hollywood avec ses deux frères, il a joué aux côtés de Calista Flockhart dans Telling Lies in America et a fait une apparition dans le film-dans-le-film de Scream 2, tous deux en 1997. Wilson a tourné des films romantiques consécutifs en 1998. , en face de Drew Barrymore, Best Men, à propos d’un groupe d’amis qui réussissent un cambriolage en se rendant à un mariage, et Home Fries qui parle de deux frères intéressés par la même femme pour différentes raisons. Il a joué le médecin beau d’un instituteur dans Rushmore (également sorti en 1998) également réalisé par Anderson et co-écrit par son frère Owen.
En 1999, Blue Streak est sorti avec Wilson en tant que détective Carlson. Il Plus tard, il a joué aux côtés de Reese Witherspoon dans la comédie de 2001 Legally Blonde. Il a été suivi par Old School et The Royal Tenenbaums. Wilson a également joué un rôle dans That « 70s Show, comme le frère aîné de Michael Kelso, Casey Kelso, apparaissant sporadiquement de 2002 à 2005.
En 2006, Wilson a joué dans Idiocracy, une comédie dystopique dirigée par Mike Judge. Wilson a dépeint un militaire ordinaire choisi pour un projet de cryogénie. Il se réveille après des centaines d’années dans une Amérique nettement moins intelligente.
Début 2007, Wilson a joué aux côtés de Kate Beckinsale dans le thriller Vacancy. En juillet 2007, il a travaillé sur Henry Poole is Here à La Mirada, en Californie, sorti en 2008. Il a également joué dans Blonde Ambition qui est considéré comme un film brillant et culte pour son écriture et les types de références qu’il contient. Il a joué dans le film Tenure en 2009. En 2010, il est apparu dans les films Death at a Funeral et Middle Men. De 2011 à 2013, il a joué dans la série télévisée HBO Enlightened.
Wilson et son frère Owen ont co-écrit un biopic des frères Wright, dans lequel ils prévoient également de jouer.