Le terme maladie d’activation des mastocytes (MCAD) désigne un ensemble de troubles caractérisés par (1) l’accumulation de mastocytes pathologiques dans un ou tous les organes et tissus et / ou (2) libération aberrante de sous-ensembles variables de médiateurs mastocytaires. Une classification a été proposée qui différencie plusieurs types et sous-classes de MCAD (tableau 1). La sous-classe traditionnellement reconnue appelée mastocytose systémique (SM) comprend des troubles caractérisés par certains résultats immunohistochimiques et mutationnels pathologiques (les critères de l’OMS; tableau 2;) qui sont divisés en plusieurs sous-types (tableau 1). D’autre part, le syndrome d’activation des mastocytes (MCAS) présente un tableau clinique complexe de multiples symptômes induits par un médiateur mastocytaire, le non-respect des critères de l’OMS pour le diagnostic de la SM et l’exclusion des diagnostics différentiels pertinents. Les symptômes observés chez les patients atteints de MCAS sont peu, voire inexistants, différents de ceux observés chez les patients atteints de SM. Les patients présentent des schémas de symptômes variables et souvent fluctuants (tableau 3;) qui dépendent des réponses tissulaires aux mastocytes médiateurs libérés à la fois spontanément et en réponse à des stimuli déclencheurs.
Une variante rare du MCAD est la leucémie à mastocytes (MCL; tableau 1). Ce néoplasme agressif des mastocytes est défini par une augmentation du nombre de mastocytes dans les frottis de moelle osseuse (≥ 20%) et par des mastocytes circulants (revue dans). Les patients souffrent généralement d’organopathie à évolution rapide impliquant le foie, la moelle osseuse et d’autres organes. La moelle osseuse présente généralement une infiltration diffuse et dense de mastocytes. Dans le LCM typique, les mastocytes représentent plus de 10% des leucocytes sanguins. Dans un plus petit groupe de patients, une pancytopénie survient et les mastocytes représentent moins de 10% (variante aleucémique du LCM). Le pronostic de MCL est mauvais. La plupart des patients survivent moins d’un an et répondent mal aux médicaments cytoréducteurs ou à la chimiothérapie.
La maladie d’activation des mastocytes en général a longtemps été considérée comme rare. Cependant, bien que le SM et le MCL tels que définis par les critères de l’OMS soient vraiment rares, des découvertes récentes suggèrent que le MCAS est un trouble assez courant. Des preuves ont été présentées pour une implication causale des mastocytes pathologiquement actifs non seulement dans la pathogenèse du SM et du MCAS, mais aussi dans l’étiologie de l’anaphylaxie idiopathique, la cystite interstitielle, certains sous-ensembles de fibromyalgie et certains sous-ensembles du syndrome du côlon irritable.
Pathogenèse
Mutations dans les kinases (en particulier dans le kit tyrosine kinase) et dans les enzymes et récepteurs (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinases, ligase E3 codée en c-Cbl, récepteur de l’histamine H4) qui sont de manière cruciale impliquées dans la régulation de l’activité des mastocytes ont été identifiées comme nécessaires pour établir une population de mastocytes clonaux, mais d’autres anomalies encore à déterminer doivent être ajoutées pour le développement d’une maladie cliniquement symptomatique (; d’autres références ici). Les observations selon lesquelles la même mutation KIT (par exemple D816V) peut être associée à la fois à un bon pronostic et à une progression vers une maladie avancée et que la mutation D816V a également été détectée chez des sujets sains mettent en évidence le rôle potentiel d’autres facteurs dans la détermination de la progression / des résultats de la maladie. Des découvertes récentes suggèrent que les altérations immunohistochimiques et morphologiques qui constituent les critères de l’OMS pour la SM (formation de grappes de mastocytes; morphologie fusiforme des mastocytes; expression de CD25 sur les mastocytes; tableau 2) sont causalement liées et spécifiques de l’occurrence d’une mutation dans le codon 816 du kit tyrosine kinase dans les mastocytes affectés. Un autre aspect qui limite la valeur diagnostique de cette mutation est que pendant la progression de la SM, le mutant Kit D816V peut disparaître (; propre observation non publiée). Pris ensemble, les découvertes génétiques récentes suggèrent que les sous-types cliniquement différents de MCAD (englobant SM, MCL et MCAS) devraient être plus précisément considérés comme des présentations variables d’un processus racinaire générique commun de dysfonctionnement des mastocytes que comme des maladies distinctes.
Diagnostic clinique
Le MCAD est d’abord suspecté pour des raisons cliniques, sur la base de la reconnaissance de symptômes compatibles liés au médiateur mastocytaire et, dans certains cas, de l’identification de lésions cutanées typiques. La présentation clinique du MCAD est très diversifiée, car en raison à la fois de la distribution étendue des mastocytes et de la grande hétérogénéité des modèles d’expression aberrants des médiateurs, les symptômes peuvent survenir dans pratiquement tous les organes et tissus (tableau 3). De plus, les symptômes surviennent souvent de manière temporellement décalée, augmentant et diminuant au fil des années, voire des décennies. Les symptômes se manifestent souvent initialement pendant l’adolescence ou même l’enfance ou la petite enfance, mais ne sont reconnus que rétrospectivement comme étant liés au MCAD. Les caractéristiques et les cours cliniques varient considérablement et vont de très indolent avec une espérance de vie normale à très agressif avec des temps de survie réduits. L’examen physique doit inclure l’inspection d’un large éventail de types de lésions cutanées, le dépistage du dermatographisme (signe de Darier) et la palpation de l’hépatosplénomégalie et de la lymphadénopathie. Un algorithme de diagnostic est présenté à la figure 1. Reconnaissance d’un syndrome de libération d’un médiateur mastocytaire, c’est-à-dire un schéma de symptômes causé par la libération accrue non régulée de médiateurs des mastocytes, peut être aidé par l’utilisation d’une liste de contrôle validée qui répertorie les complexes de plaintes à prendre en compte. En plus de la détection de la constellation clinique caractéristique des résultats, il doit être examinée si les taux des médiateurs spécifiques des mastocytes tryptase, histamine et héparine sont élevés dans le sang, si l’excrétion du métabolite histamine méthylhistamine dans l’urine est augmentée et si l’éosinophilie, la basophilie ou la monocytose liées à l’activité des mastocytes le sang peut être observé. D’autres marqueurs utiles assez spécifiques aux mastocytes incluent le chromograni sérique n A (en l’absence d’insuffisance cardiaque et rénale, de cancer neuroendocrinien et d’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons) et les isoformes sériques et urinaires des leucotriènes et prostaglandines (par exemple, leucotriène E4, prostaglandine D2 et prostaglandine 9α, 11βPGF2). Associés à une présentation clinique caractéristique, les marqueurs anormaux peuvent avoir une pertinence diagnostique, thérapeutique et pronostique. Cependant, il reste à savoir si la démonstration d’une élévation des marqueurs d’activité des mastocytes est absolument nécessaire pour le diagnostic de MCAD car (1) de nombreuses conditions (par exemple, la dégradation des enzymes, des molécules complexantes, le pH des tissus) peuvent atténuer ou empêcher le débordement des médiateurs exocytés des tissus dans le sang, (2) seule une poignée des plus de 60 médiateurs mastocytaires libérables peuvent être détectés par des techniques commerciales de routine, et (3) le syndrome de libération des médiateurs peut être dû à une cascade d’amplification des basophiles, des éosinophiles et des activation des leucocytes induite par la libération de seulement quelques médiateurs mastocytaires qui, là encore, peuvent ne pas être détectables par les techniques actuelles.
Algorithme de diagnostic.
Le cas échéant, diagnostics différentiels d’une maladie d’activation des mastocytes (tableau 4) pouvant présenter un médiateur mastocytaire – les symptômes induits par l’activation de mastocytes normaux (par exemple, une allergie) ou par l’expression non spécifique des mastocytes de médiateurs (par exemple, le cancer neuroendocrinien) sont exclus, la cause du syndrome de libération du médiateur des mastocytes doit résider dans le augmentation incontrôlée de l’activité des mastocytes pathologiquement altérés. Les patients atteints de la plupart des types de MCAD bénéficient souvent au départ d’intervalles sans symptômes entrecoupés de périodes symptomatiques. Au fil du temps, les intervalles sans symptômes se raccourcissent, et finalement les symptômes deviennent chroniques avec une intensité qui fluctue mais avec une tendance générale à une intensité croissante. Suivant les critères diagnostiques révisés proposés (tableau 2;), le MCAD est diagnostiqué si les deux critères principaux ou un critère majeur et au moins un critère mineur sont satisfaits. Après le diagnostic clinique, une biopsie de la moelle osseuse est généralement recommandée car, sur la base des informations actuelles, il ne peut être prédit si les altérations génétiques induisant une activité pathologique des mastocytes dans les mastocytes affectés n’ont pas également induit des perturbations dans les lignées hématopoïétiques non mastocytaires. Il a été démontré que la SM due aux mutations du codon 816 était associée à des néoplasmes myéloïdes (et, moins fréquemment, à des néoplasmes à cellules B) assez fréquemment pour justifier une biopsie médullaire de routine en cas de suspicion de SM (p. Ex., Élévation de la tryptase sérique selon les critères de l’OMS, fréquence événements anaphylactoïdes non provoqués). La fréquence de découverte de néoplasmes hématologiques associés sur la biopsie médullaire au moment du diagnostic de MCAS reste incertaine, mais dans notre expérience semble très faible. Cependant, un sous-produit de la biopsie de la moelle osseuse est que l’analyse immunohistochimique de l’échantillon peut permettre la classification de la maladie d’activation des mastocytes comme SM définie par les critères de l’OMS ou comme MCAS (tableau 2).Dans ce contexte, il faut considérer qu’en raison de la distribution généralement inégale de l’infiltration des mastocytes dans les os, une seule biopsie de la moelle osseuse ne parvient pas à trouver une mastocytose systémique dans la moelle osseuse environ un sixième du temps.
Une évolution agressive de MCAD est caractérisée et définie par une organopathie causée par une infiltration pathologique de divers organes par des mastocytes néoplasiques induisant une altération de la fonction des organes. Une organopathie due à une infiltration de mastocytes est indiquée par des observations appelées C-découvertes: (1) cytopénie (s) significative (s); (2) hépatomégalie avec altération de la fonction hépatique due à une infiltration de mastocytes, souvent accompagnée d’ascite; (3) splénomégalie avec hypersplénisme; (4) malabsorption avec hypoalbuminémie et perte de poids; (5) altération potentiellement mortelle de la fonction des organes dans d’autres systèmes organiques; (6) ostéolyses et / ou ostéoporose sévère avec fractures pathologiques. Les lésions cutanées de type urticaire pigmentaire sont généralement absentes. Contrairement à MCL, le frottis de moelle osseuse montre moins de 20% de mastocytes (examiné dans). L’infiltration des mastocytes avec organomégalie mais sans dysfonctionnement des organes terminaux (hépatomégalie, splénomégalie, lymphadénopathie, altérations de la moelle osseuse) est un résultat B et peut survenir dans une sous-variante de SM (SM qui couve) avec une charge de mastocytes élevée.
Traitement des maladies d’activation des mastocytes
La pierre angulaire de la thérapie est d’éviter les déclencheurs identifiables de la dégranulation des mastocytes tels que les venins d’animaux, les températures extrêmes, l’irritation mécanique, l’alcool ou les médicaments (par exemple, l’aspirine, les agents de radiocontraste , certains agents anesthésiques). Les patients individuels peuvent avoir des modèles de tolérance et des listes d’évitement variables, mais il n’est pas rare non plus de n’avoir aucun déclencheur identifiable et fiable.
Le traitement médicamenteux des patients atteints de MCAD est hautement individualisé. Les thérapies curatives ne sont pas disponibles et chaque patient MCAD doit être traité en fonction de ses symptômes et de ses complications. Indépendamment de la présentation clinique spécifique du MCAD, le traitement fondé sur des preuves comprend l’évitement du déclenchement, des antihistaminiques et des composés stabilisateurs de la membrane des mastocytes (thérapie de base, tableau 5) complétés au besoin par des médicaments ciblant les symptômes ou complications induits par les médiateurs mastocytaires individuels ( thérapie symptomatique, tableau 5). Les premiers indices de succès avec une thérapie donnée sont généralement observés dans les 4 semaines une fois que la posologie appropriée a été obtenue.Plusieurs changements simultanés dans le régime médicamenteux sont déconseillés car ils peuvent confondre l’identification du traitement spécifique responsable d’une amélioration (ou d’une détérioration) donnée. Les agents inefficaces ou nocifs doivent être arrêtés rapidement. Si les symptômes résistent au traitement, comme prochaine étape thérapeutique pour réduire l’activité des mastocytes et ainsi diminuer la libération de médiateurs, un traitement par prednisone, ciclosporine (cyclosporine A), méthotrexate à faible dose ou azathioprine peut être envisagé. Récemment, le traitement anti-IgE avec l’anticorps monoclonal murin humanisé omalizumab a atténué les symptômes de forte intensité du MCAD. Le traitement par omalizumab ayant un profil bénéfice / risque acceptable, il doit être envisagé en cas de MCAD résistant à un traitement fondé sur des preuves. Récemment, une thérapie moléculaire ciblée par des inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que le mésylate d’imatinib, le dasatinib et la midostaurine a été étudiée. Comme pour tous les médicaments utilisés dans le traitement du MCAD, leur succès thérapeutique semble dépendre fortement du patient individuel. Dans les études formelles chez les patients SM, bien que les inhibiteurs de kinase réduisent la charge des mastocytes comme le montre la normalisation histologique dans la moelle osseuse et l’amélioration des marqueurs de substitution en laboratoire, au mieux, seule une amélioration partielle des symptômes liés au médiateur a été obtenue. Cependant, dans certains rapports de cas, l’imatinib et le dasatinib se sont révélés significativement efficaces pour soulager les symptômes. Malgré les effets indésirables potentiels importants de ces médicaments, un essai thérapeutique peut être justifié dans des cas individuels à un stade précoce. Étant donné que PI3K / AKT / mTOR est l’une des voies de signalisation en aval régulées à la hausse par le kit activé, en théorie, les inhibiteurs de mTOR (p. SM) n’a montré aucune activité clinique significative.
Une situation difficile est la survenue d’une anaphylaxie potentiellement mortelle chez les patients atteints de MCAD. Si l’anaphylaxie est provoquée par un allergène connu, en particulier le venin d’hyménoptères, une immunothérapie doit être envisagée avec reconnaissance des risques potentiels.En cas d’épisodes anaphylactoïdes potentiellement mortels répétés, l’auto-administration d’épinéphrine à la demande a été recommandée comme approche appropriée.
Chez les patients présentant des variantes de haut grade de MCAD (présence de C-signes) et une évolution clinique progressive, des médicaments cytoréducteurs sont recommandés et sont prescrits en association avec des médicaments de type anti-médiateur. Les options thérapeutiques potentielles sont l’interféron-α et la 2-chlorodésoxyadénosine (2-CdA, cladribine). L’interféron-α est fréquemment associé à la prednisone et est couramment utilisé comme thérapie cytoréductive de première intention pour la SM agressive. Il améliore l’organopathie liée à la SM dans une proportion de cas, mais est associé à des effets indésirables considérables (par exemple, symptômes pseudo-grippaux, myélosuppression, dépression, hypothyroïdie), ce qui peut limiter son utilisation dans le MCAD. L’interféron-α PEGylé s’est avéré aussi efficace et moins toxique que la forme non PEGylée dans certaines maladies myéloprolifératives chroniques, mais il n’a pas été spécifiquement étudié dans le MCAD. La 2-chlorodésoxyadénosine (2-CdA) est généralement réservée au traitement de dernier choix des patients atteints de SM agressif, réfractaires ou intolérants à l’interféron-α. Les toxicités potentielles du 2-CdA comprennent une myélosuppression et une lymphopénie significatives et potentiellement prolongées avec un risque accru d’infections opportunistes. Les patients qui échouent au traitement par interféron-α et 2-CdA sont des candidats pour des médicaments expérimentaux. Cependant, ces manœuvres thérapeutiques et leurs effets bénéfiques potentiels doivent être mis en balance avec le risque à long terme et les effets secondaires graves de ces thérapies (souvent immunosuppressives ou / et mutagènes). La polychimiothérapie, y compris les schémas d’induction intensifs du type utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, ainsi que la thérapie à haute dose avec sauvetage par cellules souches, représentent des approches expérimentales limitées à des patients rares et sélectionnés. Divers autres agents auraient une activité in vitro contre au moins certaines mutations associées au MCAD et pourraient jouer un rôle futur dans le traitement de cette maladie.
Il n’existe pas encore d’outils pour prédire lesquels spécifiques le schéma thérapeutique sera optimal pour chaque patient MCAD. Cependant, en particulier dans la maladie non agressive (comprenant la grande majorité des patients), une amélioration au moins partielle est généralement réalisable avec un régime ou un autre, et le praticien est donc obligé de poursuivre les essais thérapeutiques jusqu’à ce qu’il ne reste plus d’options. Enfin, bien que les essais cliniques sur le MCAD soient rares, leur recrutement doit être une priorité.