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Publié: mai 1999

Médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) pour Arthrite rhumatoïde: avantages et risques

Mise à jour sur les prescripteurs 18: 4-12
mai 1999

Dr Andrew Harrison, rhumatologue, maître de conférences en médecine, Wellington School of Medicine, Nouvelle-Zélande

Les rhumatologues et les médecins généralistes ont une responsabilité partagée pour la prise en charge des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) prenant des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Une évaluation par un rhumatologue est recommandée dans les 3 mois suivant l’apparition des symptômes de PR chez le patient. Étant donné que les ARMM peuvent être toxiques, une analyse des risques / avantages doit être entreprise avant de commencer le traitement. Une méta-analyse a montré que le méthotrexate et la sulfasalazine ont une efficacité relativement élevée et une faible toxicité, les antipaludiques ont une efficacité modérée et une faible toxicité, et l’or intramusculaire a une efficacité modérée mais une toxicité relativement élevée. La pratique actuelle privilégie l’utilisation du méthotrexate, de la sulfasalazine et de l’hydroxychloroquine (administrés en monothérapie ou en association) par rapport à d’autres agents tels que la d-pénicillamine, l’azathioprine et les sels d’or.
Méthotrexate: effets indésirables – nausées & stomatite (fréquente), suppression de la moelle osseuse, maladie du foie & pneumopathie interstitielle (plus rare mais potentiellement grave). Surveillance – CXR, CBC, LFT et créatinine sérique de base, répétition des CBC, des LFT et de la créatinine sérique toutes les 4 à 8 semaines.
Sulphasalazine: Effets indésirables – nausées, éruptions cutanées, syndrome de Stevens-Johnson, neutropénie (2%) & anémie aplasique. Surveillance – CBC de base & LFT. Répétez le CBC toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois.
Hydroxychloroquine: Effets indésirables – nausées, éruptions cutanées, suppression de la moelle osseuse, agranulocytose, anémie aplasique et lésions cornéennes et rétiniennes à des doses plus élevées. Surveillance – créatine sérique de base. Examen de routine par un ophtalmologiste tous les 6 à 12 mois chez les personnes prenant > 6,5 mg / kg / jour et / ou les personnes âgées, les personnes atteintes d’insuffisance rénale ou la durée du traitement supérieure à 10 ans .

Prédire les résultats de la PR est important pour une prise en charge optimale
Les avantages incluent la suppression de l’inflammation & minimisant la perte de fonction
Médicaments individuels: avantages et risques
Sulphasalazine
Méthotrexate
Antipaludiques
Composés d’or
Azathioprine
D-pénicillamine
Cyclosporine A
Efficacité relative et toxicité des ARMM
Stratégies de traitement et thérapie combinée
Conclusion

Cet article passe en revue les avantages et les risques des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) utilisés pour la polyarthrite rhumatoïde (PR). Alors que les rhumatologues initient un traitement ARMM, les médecins généralistes doivent être conscients des effets indésirables potentiels et partager la responsabilité de surveiller les patients.

La prédiction des résultats de la PR est importante pour une prise en charge optimale

La PR est un phénomène hétérogène une maladie qui peut évoluer de manière bénigne avec peu ou pas de perte de fonction à long terme, ou à l’autre extrême, peut entraîner une morbidité grave avec une perte rapide de fonction. La PR entraîne une augmentation de la mortalité. Dans l’ensemble, la survie après l’apparition de la PR est similaire à celle de la coronaropathie et du lymphome de Hodgkin.1 La tendance à la destruction des articulations étant la plus élevée aux premiers stades de la maladie2, il est souhaitable de commencer le traitement le plus tôt possible. D’autre part, l’exposition inutile des patients avec la probabilité d’un résultat plus bénin aux risques du traitement DMARD doit, si possible, être évitée.

Afin d’optimiser l’intensité du traitement en fonction du résultat probable de l’individu, les décisions de prescription doivent prendre en compte une évaluation des prédicteurs de résultat.2 De nombreux facteurs prédictifs d’évolution indésirable de la PR ont été identifiés, y compris des marqueurs élevés de l’activité de la maladie, la séropositivité au facteur rhumatoïde, la présence d’un épitope partagé par HLA DR1 et DR4, mauvais état fonctionnel et anomalies radiographiques.3 Le profil de risque de l’individu pour les effets indésirables est également utile pour décider qui reçoit un traitement à faible toxicité dans le but de soulager les symptômes, et qui est traité de manière agressive avec un schéma d’association potentiellement toxique d’un ou plusieurs DMARD, corticostéroïdes et AINS. Cette décision est mieux laissée au rhumatologue. Étant donné que le risque de dommage est le plus élevé aux premiers stades de la maladie, il est recommandé que tous les patients suspectés de PR soient référés à un rhumatologue pour une évaluation dans les trois mois suivant l’apparition des premiers symptômes.

Les avantages incluent la suppression de l’inflammation & minimisant la perte de fonction

La valeur d’un DMARD est mesurée par sa capacité à supprimer l’activité inflammatoire sur un longue durée, améliorant ainsi le fonctionnement quotidien, et sur la capacité de prévenir, réduire ou retarder les changements destructeurs qui peuvent entraîner une perte permanente de fonction. Un DMARD peut également bénéficier au patient en réduisant le besoin d’autres médicaments, par ex. les corticostéroïdes et les AINS, qui peuvent avoir un plus grand potentiel de toxicité que le DMARD.4

Dans les essais cliniques sur les DMARD dans la PR, les résultats sont généralement mesurés en clinique (par exemple, nombre d’articulations sensibles ou enflées), en laboratoire ( par exemple ESR, CRP) et radiographiques (par exemple nombre d’érosions) .5 Pour diverses raisons, il est habituel d’observer qu’environ 30% des sujets du bras placebo de ces essais montrent une amélioration des paramètres cliniques.6 La valeur d’un Le DMARD ne peut donc pas être évalué de manière adéquate avec des essais qui ne disposent pas de contrôle placebo ou de traitement alternatif.

Médicaments individuels: bénéfices et risques

Sauf indication contraire, les recommandations de surveillance données dans ce sont celles de l’American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalazine

Des essais contrôlés par placebo ont démontré que la sulphasalazine est un DMARD efficace dans le traitement de la PR. En plus de supprimer les marqueurs de l’activité inflammatoire, il a été démontré qu’il ralentit la progression des changements érosifs aux rayons X.

Les effets secondaires mineurs comprennent la nausée, qui est souvent transitoire pendant les premiers jours de traitement . Cela peut être minimisé en introduisant le médicament à faibles doses et en augmentant la dose d’entretien habituelle de deux à trois grammes par jour dans un régime deux fois par jour (Salazopyrin-EN). Une éruption cutanée, typiquement maculopapuleuse et prurigineuse, survient chez 4 à 5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté. L’oligospermie réversible peut entraîner une baisse de la fertilité. Les effets indésirables plus graves, y compris la neutropénie potentiellement mortelle ou l’anémie aplasique, sont rares. L’incidence de la neutropénie induite par la sulfasalazine a été estimée à 2% chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, mais la plupart des cas sont réversibles à l’arrêt du médicament.8 Le Centre de surveillance des effets indésirables a 3 rapports de leucopénie avec la sulfasalazine (un mortel). et la base de données de l’OMS a environ 700 rapports de dyscrasies sanguines avec ce médicament.

Recommandations de surveillance: CBC et LFT de base. CBC toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois.

Méthotrexate

Plusieurs essais randomisés contrôlés par placebo ont montré que le méthotrexate a un effet bénéfique significatif sur l’activité de la maladie en RA. Il a également été démontré que le méthotrexate ralentit la vitesse de progression des érosions et du rétrécissement de l’espace articulaire dans les études radiographiques.9

De nombreux effets secondaires sont dus à l’inhibition du métabolisme des folates (par exemple, nausées, stomatite, os suppression de la moelle osseuse). Les effets bénéfiques du méthotrexate dans la PR étant largement indépendants de l’inhibition des folates, l’administration d’une dose hebdomadaire unique d’acide folique, 5 à 10 mg, peut entraîner une réduction significative de la toxicité sans perte d’efficacité.10

Le méthotrexate a surpassé les autres DMARD dans une méta-analyse d’études comparant l’efficacité à la toxicité11, et plus de patients sont restés sous méthotrexate après cinq ans que sous d’autres ARMM.12 Cependant, l’enthousiasme pour l’utilisation du méthotrexate est limité par deux effets indésirables potentiellement graves qui peuvent ne se résout pas à l’arrêt du traitement:

Maladie du foie: la maladie du foie induite par le méthotrexate est caractérisée par des modifications fibrotiques qui peuvent évoluer vers une cirrhose. Les études initiales ont surestimé l’incidence et la gravité des maladies hépatiques induites par le méthotrexate. L’incidence de la toxicité réelle est probablement de l’ordre de 1 patient atteint de PR sur 1000 sur une période de traitement de cinq ans.13 Bien que la biopsie hépatique systématique ne soit pas recommandée, les patients qui présentent une élévation persistante de l’AST peuvent nécessiter une biopsie hépatique pour garantir la poursuite du traitement. n’est pas nocif.13

Pneumopathie interstitielle: il s’agit d’une complication rare mais potentiellement mortelle du traitement par le méthotrexate. Les facteurs de risque du méthotrexate pulmonaire ne sont pas bien compris, mais peuvent inclure une maladie pulmonaire préexistante ou une radiographie thoracique anormale. Les patients prenant du méthotrexate qui présentent une toux sèche, un essoufflement à l’effort, un malaise, de la fièvre et des crépitements diffus à l’auscultation doivent cesser de prendre du méthotrexate jusqu’à ce qu’ils soient évalués plus avant. La radiographie pulmonaire peut être normale. Le diagnostic différentiel comprend la pneumonie à Pneumocystis carinii, et une bronchoscopie peut être nécessaire pour l’exclure. Des corticostéroïdes sont fréquemment administrés pour la pneumopathie interstitielle induite par le méthotrexate, bien qu’il reste à prouver si cela est utile.10 Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d’une pneumopathie au méthotrexate, le patient ou le médecin généraliste doit contacter le rhumatologue qui organisera les examens appropriés.

Recommandations de surveillance: NFS de départ, LFT, créatinine sérique et thorax x- rayon. CBC, LFT et créatinine sérique toutes les 4 à 8 semaines.

Remarque: le méthotrexate est administré en dose hebdomadaire dans la PR. Des cas de patients décédés à l’étranger après l’administration par inadvertance de méthotrexate en dose quotidienne ont été signalés.

Antipaludiques

La chloroquine et l’hydroxychloroquine ont toutes deux été utilisées pour le traitement de la PR , bien que les études contrôlées sur les antipaludiques dans la PR aient presque toutes impliqué l’hydroxychloroquine, et on pense que la toxicité est plus élevée avec la chloroquine. Plusieurs essais contrôlés randomisés ont montré que l’hydroxychloroquine est supérieure au placebo en ce qui concerne l’activité de la maladie dans le traitement de la PR.14 L’hydroxychloroquine et la sulfasalazine ont des effets similaires sur l’activité de la maladie, bien que la sulfasalazine soit significativement supérieure à l’hydroxychloroquine dans la prévention des lésions articulaires mesurées par radiographie. .15

Les effets secondaires mineurs comprennent des nausées et des éruptions cutanées. La suppression de la moelle osseuse est rare, mais une agranulocytose ou une anémie aplasique potentiellement mortelles peuvent survenir. La surveillance de la formule sanguine n’est généralement pas considérée comme nécessaire. Une grande attention a été accordée aux lésions cornéennes et rétiniennes pouvant survenir après un traitement par anti-paludéens. Une étude récente a montré que les patients atteints de PR prenant une dose quotidienne inférieure à 6,5 mg / kg d’hydroxychloroquine ne présentaient pas de risque accru de complications oculaires. Les auteurs ont conclu qu’une surveillance ophtalmologique régulière n’était probablement pas justifiée.16

Recommandations de surveillance: Créatinine sérique de base. Examen de routine par un ophtalmologiste tous les 6 à 12 mois chez les patients prenant > 6,5 mg / kg / jour d’hydroxychloroquine, et / ou ceux présentant une insuffisance rénale ou chez les personnes âgées ou une durée de traitement supérieure à dix ans.16

Composés d’or

Bien que l’auranofine se soit avérée supérieure au placebo dans le traitement de la PR, elle est moins efficace que l’or injectable. Auranofin a une faible incidence de toxicité grave, mais la fréquence globale des effets indésirables (par exemple éruptions cutanées, diarrhée) est plus élevée avec l’auranofin qu’avec tout autre DMARD. Son utilité est donc limitée par une faible efficacité et une faible tolérabilité.

L’aurothiomalate de sodium (Myocrisine) est un sel d’or injectable qui s’est avéré avoir une efficacité similaire à la sulfasalazine, la d-pénicillamine et le méthotrexate, mais avec une toxicité considérablement plus grande que ces médicaments.11 Il existe des données contradictoires sur la question de savoir si l’or injectable empêche la progression des érosions radiographiques. Les effets secondaires peuvent inclure des éruptions cutanées, une stomatite, une thrombopénie, une protéinurie et un syndrome néphrotique. La pneumopathie interstitielle (poumon d’or) est une complication rare mais potentiellement mortelle du traitement par l’or.17

Recommandations de surveillance: CBC de base, créatinine, jauge urinaire pour les protéines. NFS et bandelette urinaire toutes les 1 à 2 semaines pendant les 20 premières semaines puis à chaque injection.

Azathioprine

L’azathioprine s’est avérée bénéfique dans le traitement de la PR mais n’influence pas l’évolution des modifications radiographiques17. Son efficacité s’est avérée comparable à celle de l’hydroxychloroquine, de la d-pénicillamine et de la cyclosporine. Dans la méta-analyse de Felson, l’azathioprine avait une toxicité similaire à celle de la sulfasalazine et du méthotrexate, mais était moins efficace. Son efficacité était similaire à celle des antipaludiques, mais sa toxicité était plus élevée.11

Les effets secondaires transitoires peuvent inclure des nausées, une stomatite et une suppression de la moelle osseuse. L’hépatite et la pancréatite sont rares. Un risque potentiel accru de lymphome a été soulevé. Bien que les receveurs de transplantation présentent un risque accru de lymphome, il existe des preuves contradictoires d’un risque accru de malignité lymphoproliférative chez les patients atteints de PR.

Recommandations de surveillance: CBC de base, créatinine sérique, LFT. CBC tous les 1 à 3 mois.

D-pénicillamine

À des doses supérieures à 500 mg / jour, la d-pénicillamine s’est avérée bénéfique dans le traitement de la PR. Il a été démontré qu’il a une efficacité similaire au méthotrexate, à l’or injectable, à l’azathioprine et à l’hydroxychloroquine.17 Il n’y a aucune preuve que la d-pénicillamine ralentit la progression des dommages radiographiques. Les effets indésirables peuvent inclure une éruption cutanée, une alopécie, une altération du goût, une stomatite et des troubles gastro-intestinaux. Une leucopénie, une thrombopénie et une anémie aplasique peuvent survenir, de même qu’une hématurie et un syndrome néphrotique qui nécessitent une surveillance. Rarement, des syndromes auto-immuns, y compris le LED, la polymyosite, le syndrome de Goodpasture et la myasthénie grave peuvent se développer.17

Recommandations de surveillance: NFS de base, créatinine, bandelette urinaire pour protéines. CBC et jauge d’urine pour protéines toutes les 2 semaines jusqu’à ce que le dosage soit stable, puis tous les 1 à 3 mois.

Cyclosporine A

Dans les essais contrôlés par placebo, il a été démontré que la cyclosporine améliore les manifestations cliniques de la PR et réduit la progression des érosions radiographiques.18 En Nouvelle-Zélande, la formulation de microémulsion Neoral est approuvé et financé pour une utilisation dans la PR sévère à condition que certains critères soient remplis (voir le calendrier pharmaceutique).

L’effet indésirable le plus important est la néphrotoxicité qui doit être surveillée à l’aide d’enregistrements de pression artérielle et de mesures de la créatinine sérique. Cela peut être aigu, médié par une vasoconstriction rénale ou chronique, entraînant des dommages permanents aux reins. Le risque d’hyperplasie gingivale peut être réduit grâce à une hygiène bucco-dentaire méticuleuse. D’autres effets secondaires incluent l’hirsutisme, les tremblements, la paresthésie et les maux de tête.17

Recommandations de surveillance: CBC de base, créatinine (à deux occasions différentes), acide urique, LFT et tension artérielle (à deux occasions différentes). Créatinine sérique toutes les 2 semaines jusqu’à ce que la posologie soit stable, puis tous les mois. CBC, électrolytes et LFT périodiques.

Efficacité relative et toxicité des DMARD

Les études d’analyse de table de mortalité qui comparent les taux d’abandon pour l’utilisation des DMARD reflètent l’efficacité d’un médicament comme perçue par le patient et le médecin, ainsi que la capacité du patient à tolérer les effets secondaires de ce médicament. Dans ces études, le nombre de patients qui ont continué à bénéficier et à tolérer le méthotrexate après cinq ans était environ deux fois plus élevé que pour les autres ARMM.19,20 Dans une méta-analyse basée sur des essais cliniques existants comparant l’efficacité à la toxicité, le méthotrexate et la sulfasalazine se sont révélées avoir une efficacité relativement élevée et une faible toxicité. Les antipaludiques avaient une efficacité modérée et une faible toxicité, mais l’or intramusculaire avait une efficacité modérée mais une toxicité relativement élevée.11 Un indice de la toxicité relative des DMARD a été dérivé d’une étude portant sur 2 747 patients atteints de PR. L’hydroxychloroquine était la moins toxique avec un indice de 1,38. Le méthotrexate avait un indice de 3,82, ce qui était inférieur à plusieurs des AINS étudiés (par exemple, indométacine 3,99) .21 Les résultats de ces études sont conformes à la pratique actuelle qui favorise l’utilisation du méthotrexate, de la sulfasalazine et de l’hydroxychloroquine par rapport à d’autres agents tels que la d-pénicillamine, l’azathioprine et les sels d’or.

Stratégies de traitement et thérapie combinée

Bien que les rapports sur le traitement de la PR avec une combinaison de DMARD datent de près de 40 ans, ce n’est que récemment que la pratique s’est généralisée. La reconnaissance de la morbidité et de la mortalité associées à la PR, et la capacité de prédire le pronostic ont conduit à une approche plus agressive du traitement chez les personnes à haut risque.

L’approche progressive a été proposée pour le traitement des patients avec une PR d’apparition récente qui présente des caractéristiques cliniques prédictives d’un pronostic défavorable. Cela peut impliquer une combinaison de deux ou plusieurs DMARD, corticostéroïdes et AINS administrés au début puis retirés par étapes une fois la rémission obtenue. D’autres sont en faveur de l’ajout séquentiel de DMARD pour minimiser la toxicité.22 De nombreuses combinaisons de DMARD ont été évaluées, mais celles impliquant deux ou les trois types de méthotrexate, de sulfasalazine et d’hydroxychloroquine ont été particulièrement efficaces23. être plus toxique que l’un ou l’autre des médicaments utilisés en monothérapie.22

Conclusion

Un remède contre la PR n’a pas encore été découvert. Bien que de vastes ressources aient été consacrées à la recherche d’une clé immunologique pour arrêter le processus rhumatoïde, les progrès les plus significatifs dans le traitement de la PR ces derniers temps sont venus d’une meilleure compréhension et de meilleures compétences dans l’utilisation sûre des DMARD existants. S’ils sont prescrits de manière appropriée et associés à une éducation et une surveillance adéquates du patient, les DMARD sont des outils sûrs et efficaces dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Correspondance avec le Dr Andrew Harrison, maître de conférences en médecine (rhumatologie), Wellington School of Medicine , Wellington. Téléphone (04) 566 6999, fax 04479 8014, [email protected]

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