Mécanismes des effets de la testostérone sur le muscle squelettique
Les mécanismes par lesquels la testostérone augmente la masse musculaire squelettique sont mal compris. Des analyses histomorphométriques de biopsies de muscle vastus lateralis obtenues d’hommes jeunes et plus âgés participant à des études dose-réponse de testostérone ont révélé que l’administration de testostérone induit une hypertrophie des fibres musculaires squelettiques de type I et de type II. Cependant, la testostérone n’affecte pas le nombre absolu ou la proportion relative de fibres musculaires de type I et II. L’augmentation de la taille musculaire induite par la testostérone est associée à une augmentation du nombre de cellules satellites.
Trois hypothèses générales ont été proposées pour expliquer les effets anabolisants de la testostérone sur le muscle squelettique et elles ne s’excluent pas mutuellement; il est possible que les trois voies – en plus d’autres voies connues et inconnues – puissent contribuer aux gains de masse musculaire squelettique observés pendant le traitement à la testostérone. Ces hypothèses incluent la stimulation de la synthèse des protéines musculaires, la stimulation de l’axe I de l’hormone de croissance / facteur de croissance analogue à l’insuline et la régulation de la différenciation des cellules souches mésenchymateuses.
L’hypothèse de la synthèse des protéines domine le domaine depuis les années 1940 lorsque la testostérone et d’autres androgènes augmentaient la rétention d’azote chez les hommes déficients en androgènes. Ces observations ont conduit à l’hypothèse que la testostérone stimule la synthèse des protéines musculaires. Plusieurs chercheurs utilisant des isotopes stables ont montré que la thérapie à la testostérone améliore la synthèse des protéines musculaires fractionnelles et la réutilisation des acides aminés. Les effets de la testostérone sur la dégradation des protéines musculaires sont moins clairs.
L’hypothèse de la synthèse des protéines musculaires n’explique pas facilement le changement réciproque de la masse grasse et l’augmentation du nombre de cellules satellites chez les hommes traités à la testostérone. Ces observations nous ont conduit à considérer l’hypothèse alternative que la testostérone pourrait réguler la différenciation des cellules multipotentes mésenchymateuses, favorisant leur différenciation dans la lignée myogénique et inhibant la différenciation adipogénique. Pour tester cette hypothèse, nous avons d’abord demandé si la protéine du récepteur des androgènes était exprimée dans les cellules progénitrices mésenchymateuses du muscle squelettique. Nous avons constaté que la protéine AR était exprimée principalement dans les cellules satellites, identifiées par leur emplacement à l’extérieur du sarcolemme mais à l’intérieur de la lame, et par coloration C-met et CD34. L’expression de la protéine AR a également été observée dans de nombreux myonoyaux et dans les cellules CD34 + en dehors de la lame, les cellules endothéliales vasculaires et les myofibroblastes. Ainsi, un certain nombre de cellules précurseurs mésenchymateuses multipotentes, résidant dans le muscle squelettique, expriment la RA et pourraient être des cibles d’action androgénique.
Nous avons déterminé les effets de la testostérone et de la DHT sur la différenciation du multipotent , cellules mésenchymateuses C3H10T1 / 2. Bien que les cellules non traitées expriment de faibles niveaux de protéine AR, la DHT et la testostérone régulent à la hausse l’expression AR dans ces cellules. La stimulation androgénique de l’expression de l’AR a été bloquée par l’antagoniste de l’AR, le flutamide, ce qui suggère que l’AR est impliquée dans cette autorégulation. L’incubation avec de la testostérone et de la DHT augmente le nombre de cellules myogéniques MyoD + et de myotubes MHC + et les niveaux d’ARNm et de protéines MyoD et MHC augmentent en fonction de la dose. La testostérone et la DHT diminuent également le nombre d’adipocytes positifs à l’huile Red O et régulent à la baisse l’expression de l’ARNm de PPARγ2 et des protéines PPARγ2 et C / EBPα qui sont des marqueurs de la différenciation adipogénique. Les effets de la testostérone et de la DHT sur la myogenèse et l’adipogenèse sont bloqués par le bicalutamide, un antagoniste des récepteurs aux androgènes. Par conséquent, la testostérone et la DHT régulent la différenciation des cellules multipotentes mésenchymateuses en favorisant leur différenciation dans la lignée myogénique et en inhibant leur différenciation en adipocytes par une voie médiée par AR (Figure 27.3). L’observation selon laquelle la différenciation des cellules multipotentes mésenchymateuses est régulée par les androgènes fournit une explication unificatrice des effets réciproques des androgènes sur la masse musculaire et adipeuse et pour l’augmentation observée du nombre de cellules satellites. Nos données n’excluent pas la possibilité que les androgènes puissent également affecter des étapes supplémentaires dans les voies de différenciation myogénique et adipogène.
Figure 27.3. Ce modèle d’action des androgènes émet l’hypothèse que les androgènes favorisent la différenciation des cellules souches mésenchymateuses dans la lignée myogénique et inhibent leur différenciation dans la lignée adipogène. De plus, il a été démontré que la testostérone et la DHT inhibent la différenciation des préadipocytes en adipocytes. D’autres ont montré que la testostérone augmente la synthèse des protéines musculaires fractionnelles.
Dans des études séparées, nous avons montré que la DHT régule également la différenciation des cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle humaine des hommes adultes. La DHT régule à la hausse l’expression de l’AR et inhibe l’accumulation de lipides dans les adipocytes différenciés des hMSC et régule à la baisse l’expression de aP2, PPARy, leptine et C / EBPα. Le bicalutamide atténue les effets inhibiteurs de la DHT sur la différenciation adipogénique des hMSC. Les adipocytes différenciés en présence de DHT accumulent de plus petites gouttelettes d’huile suggérant une réduction de la maturation. La DHT diminue l’incorporation d’acide gras marqué dans les triglycérides et régule à la baisse l’expression de l’acétyl CoA carboxylase et de la DGAT2 dans les adipocytes dérivés des hMSC. Ainsi, la DHT inhibe la différenciation adipogénique des hMSC par une voie médiée par AR, mais elle n’affecte pas la prolifération des deux hMSC.
De nouvelles preuves suggèrent que la signalisation Wnt joue un rôle important dans la régulation de la différenciation du progéniteur mésenchymateux et que la testostérone et la DHT favorisent l’association du récepteur ligand des androgènes avec la β-caténine, stabilisant cette dernière et provoquant la translocation du complexe récepteur androgénique – β-caténine dans le noyau et activant un certain nombre de gènes cibles Wnt. Des études d’immunofluorescence et d’immunoprécipitation doubles ont révélé que l’AR, la β-caténine et le TCF-4 sont co-localisés dans le noyau dans les cellules traitées à la testostérone (100 nM) et traitées à la DHT (10 nM), ce qui suggère qu’elles interagissent pour former un complexe. La β-caténine et le TCF-4 jouent un rôle essentiel dans la médiation des effets androgènes sur la différenciation des cellules C3H10T1 / 2.
La testostérone régule l’expression de plusieurs gènes cibles Wnt, y compris la follistatine, qui joue un rôle essentiel dans la médiation des effets de la testostérone sur la myogenèse. Le signal androgène est transmis à la voie TGF-β / SMAD via la follistatine, qui bloque la signalisation du TGF-β / SMAD in vivo et in vitro (Figure 27.4).
Figure 27.4. Le rôle de la voie de signalisation Wnt dans la médiation des effets androgènes sur le muscle squelettique. Les androgènes régulent la différenciation des cellules multipotentes mésenchymateuses en lignée myogénique en favorisant l’association de l’AR ligandée avec la bêta-caténine, en stabilisant cette dernière et en provoquant la translocation du complexe AR-bêta-caténine dans le noyau où il s’associe au TCF-4 et régule le expression d’un certain nombre de gènes cibles Wnt, y compris la follistatine. Ces gènes cibles Wnt, en particulier la follistatine, régulent la différenciation myogène et adipogénique. D’autres composants de la voie canonique Wnt sont également présentés. AR; récepteur aux androgènes; TCF-4: facteur de cellule T-4; APC: adénome polypose colon; Dsh: échevelé; GSK3: glycogène synthase kinase 3 bêta; LiCl: chlorure de lithium.
Il est largement reconnu que la thérapie à la testostérone augmente la sécrétion de l’hormone de croissance pulsatile (GH) et augmente l’insuline sérique concentrations de facteur de croissance I (IGF-I) chez les garçons péripubères et chez les garçons ayant un retard constitutionnel de la puberté. L’augmentation de la sécrétion de GH associée à la testostérone est le résultat d’une masse plus élevée de GH sécrétée par rafale et d’un taux maximal plus élevé de sécrétion de GH à l’intérieur de chaque rafale. De plus, les androgènes augmentent l’amplitude du rythme nyctohéméral dans la masse des impulsions sécrétoires de GH. Cette augmentation de la sécrétion de GH peut contribuer aux effets favorisant la croissance de la testostérone chez les garçons présentant un retard constitutionnel de la puberté. Il a également été démontré que l’administration d’androgènes augmentait les taux d’IGF-I circulants et régulait à la hausse l’expression intramusculaire de l’ARNm d’IGF-I chez les hommes. Cependant, de manière anecdotique, nous avons observé que la thérapie à la testostérone augmente la masse maigre même chez les hommes hypogonadiques qui ont subi une hypophysectomie et qui sont déficients en GH. Ces données suggèrent que, bien que la thérapie à la testostérone puisse augmenter la sécrétion de GH et les taux d’IGF-I circulants, elle peut ne pas être essentielle pour médier les effets anabolisants de la testostérone sur le muscle. Le rôle du système intramusculaire IGF-I dans la médiation des effets androgènes sur le muscle doit également être approfondi.