La fatigue est mieux définie comme la difficulté à lancer ou à maintenir des activités volontaires, et on pense qu’elle s’accompagne d’une détérioration des performances. La fatigue peut être causée par de nombreux facteurs tels que le stress physique et mental, la perturbation du rythme circadien et diverses maladies. Par exemple, suite à la grippe ou à d’autres types d’infections, tout le monde a éprouvé une sensation de fatigue qui peut durer des jours ou des semaines. On pense que la sensation de fatigue est l’un des signaux permettant au corps de supprimer l’activité physique afin de retrouver la santé. Le mécanisme d’induction de la sensation de fatigue suite à une infection virale n’a pas été bien compris. Bien que l’on pensait autrefois que la fatigue était causée par la fièvre, notre étude récente avec un modèle animal d’infection virale a démontré que la sensation de fatigue n’est pas causée par la fièvre, mais plutôt par la neuroinflammation des tissus cérébraux (Yamato et al., 2014). Une étude de tomographie par émission de positons (TEP) chez des patients atteints du syndrome de fatigue chronique / d’encéphalomyélite myalgique a révélé que l’activation de la microglie est impliquée dans la neuroinflammation dans le cerveau et a indiqué que l’intensité des signaux TEP évaluant la présence d’une neuroinflammation était associée à la gravité de symptômes neuropsychologiques (Nakatomi et al., 2014). D’autres études ont indiqué que la neuroinflammation est un événement précipitant important dans les troubles neurologiques chroniques, y compris la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la dépression (Song et Wang, 2011; Fan et al., 2014). Par conséquent, il est important de comprendre les mécanismes de régulation de la neuroinflammation et la prévention de l’entrée dans l’état chronique.
L’infection virale périphérique affecte le système nerveux central: les infections virales telles que la grippe provoquent une inflammation aiguë, et des cytokines pro-inflammatoires comprenant l’interleukine (IL) -1β et / ou des cytokines antivirales comprenant des interférons (IFN) sont produites par activation de récepteurs de type Toll (TLR) dans la périphérie. Même lors d’une infection périphérique, on ressent non seulement de la fièvre, mais également des sensations psychologiques et somatiques anormales, y compris des sensations de fatigue, une sensation de dépression et des troubles cognitifs, ainsi qu’une anorexie et des douleurs musculaires et / ou articulaires. On a pensé que les cytokines produites de manière périphérique agissaient sur le système nerveux central par de multiples voies comme suit: (i) macrophages méningés, cellules endothéliales cérébrales et cellules microgliales périvasculaires; (ii) des cellules dans des organes circonventriculaires tels que l’organum vasculosum de la lamina terminale et la zone postrema, qui n’ont pas de barrière hémato-encéphalique fonctionnelle; et (iii) des nerfs afférents vagaux qui innervent le noyau du tractus solitaire dans le tronc cérébral, projetant des fibres catécholaminergiques vers l’hypothalamus. On pense que de telles transductions afférentes de signaux inflammatoires induisent l’activation de cellules immunologiquement sensibles telles que la microglie et l’expression de cytokines dans le cerveau (Figure 1).
Mécanisme moléculaire de fièvre transitoire et suppression de l’activité locomotrice suite à une infection virale.
La suppression de l’activité locomotrice n’est pas causée par la cyclooxygénase-2 (COX-2 ) production impliquée dans la fièvre, mais par neuroinflammation incluant la production d’interleukine (IL) -1β par microglie activée. L’équilibre de la production d’IL-1β et d’IL-1ra régule l’étendue et la durée de la neuroinflammation. IFN-α: interféron-α; TLR3: récepteur de type péage 3.
Les cytokines dans le cerveau suppriment l’activité spontanée chez les animaux: Injection intrapéritonéale (ip) de polyriboinosinique: acide polyribocytidylique (poly I : C), un ARN double brin synthétique, est connu pour imiter l’infection virale chez les animaux de laboratoire. Le poly I: C injecté est reconnu par le récepteur Toll-like 3 (TLR3), qui est exprimé dans les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules épithéliales intestinales à la périphérie (figure 1). TLR3 utilise la molécule d’adaptateur de récepteur de type Toll 1 (TICAM-1), une molécule d’adaptateur, pour activer le facteur de régulation de l’interféron 3 (IRF3) et le facteur nucléaire kappa-amplificateur de chaîne légère des cellules B activées (NF-κB), le molécules en aval, et induit la production d’IFN antiviraux de type I et de cytokines inflammatoires telles que l’IL-1β, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Katafuchi et coll. ont rapporté que l’injection périphérique de poly I: C supprimait l’activité volontaire de la roue de course pendant plus d’une semaine après une fièvre passagère chez le rat. L’injection de Poly I: C a induit une régulation positive prolongée de l’ARNm d’IFN-α dans le cortex cérébral, l’hippocampe et les régions hypothalamiques pendant plus d’une semaine. Katafuchi et coll.a également montré que l’IFN-α dans le cerveau module le système sérotoninergique en augmentant les transporteurs de la sérotonine (5-HT), et que l’administration d’agoniste du récepteur 5-HT1A atténuait la diminution induite par poly I: C de l’activité de la roue de course (Katafuchi et al., 2005). Ces observations suggèrent que la production d’IFN-α induit un comportement de type fatigue par suppression du système sérotoninergique. Nous avons également induit une neuroinflammation par injection intrapéritonéale de poly I: C chez le rat, puis avons étudié comment la neuroinflammation était causée et régulée. Les rats ont présenté une fièvre passagère et une suppression prolongée de l’activité spontanée pendant plusieurs jours après l’injection de poly I: C. NS-398, un inhibiteur de la cyclooxygénase-2 (COX-2), a complètement empêché la fièvre, mais n’a pas amélioré l’activité spontanée, indiquant que la suppression de l’activité spontanée n’a pas été induite par la cascade d’arachidonate qui a généré la fièvre. Les animaux ont surexprimé l’IL-1β et l’antagoniste des récepteurs de l’IL-1 (IL-1ra) dans le cerveau, y compris le cortex cérébral. Le blocage du récepteur de l’IL-1 dans le cerveau par perfusion intracérébroventriculaire (icv) d’IL-1ra recombinante a complètement bloqué la suppression induite par poly I: C de l’activité spontanée et atténué l’amplification de l’expression cérébrale IFN-α (Figure 1).
L’équilibre des antagonistes des récepteurs IL-1β et IL-1 contrôle le comportement suite à une infection virale: L’IL-1ra est un membre de la famille IL-1 qui se lie aux récepteurs IL-1, mais n’induit pas de réponse intracellulaire. Loddick et coll. (1997) ont démontré que i.c.v. l’injection d’antisérum anti-IL-1ra aggrave les lésions cérébrales induites par l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAO) chez le rat, indiquant que l’IL-1ra endogène présente un effet neuroprotecteur dans le cerveau. Dans notre étude, l’ARNm de l’IL-1ra était surexprimé dans le cerveau après injection de poly I: C, et le schéma d’expression en fonction du temps était similaire à celui de l’IL-1β, en particulier dans le cortex cérébral chez le rat. Nous avons également démontré que i.c.v. la perfusion d’anticorps neutralisant contre l’IL-1ra a considérablement retardé la récupération d’une activité spontanée réduite induite par l’injection de poly I: C. Ces résultats suggèrent que l’IL-1ra endogène dans notre cerveau empêche le passage de l’inflammation aiguë à l’état chronique après une infection virale transitoire. Par conséquent, l’altération de la production d’IL-1ra dans le cerveau pourrait induire une neuroinflammation chronique, et l’équilibre de la production d’IL-1β et d’IL-1ra dans le cerveau est peut-être impliqué dans la pathogenèse des troubles neurologiques. Nous émettons l’hypothèse que le modèle localisé et les différents processus de neuroinflammation dans le système nerveux central font des variations des troubles neurologiques.
Possibilité de la minocycline pour améliorer la sensation de fatigue induite par la neuroinflammation: La minocycline est un dérivé semi-synthétique de deuxième génération de tétracycline. La minocycline peut être absorbée rapidement et peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique. Au cours de la dernière décennie, il a été démontré que la minocycline exerce des effets biologiques autres que son action antimicrobienne dans des expériences avec des cellules ou des animaux: suppression de la rupture de la barrière hémato-encéphalique via la suppression de la production de métalloprotéinase matricielle (MMP) -9, atténuation des lésions de la substance blanche dans le cerveau du rat nouveau-né par inhibition de l’expression de l’IL-1β et du TNF-α, neuroprotection contre une lésion ischémique ou contusion, atténuation de l’activation microgliale, suppression de la production de NOx dans les microglies cultivées sous hypoxie et atténuation du comportement dépressif induit par les lipopolysaccharides (Garrido-Mesa et al., 2013). Dans notre étude, nous avons démontré que le prétraitement à la minocycline (20 mg / kg) atténuait l’expression de l’IL-1β induite par poly I: C dans le cerveau, la fièvre transitoire et la diminution de l’activité locomotrice chez le rat (Kataoka et al., 2013). En outre, Yasui et al. (2014) ont récemment rapporté que l’administration intratrathécale de minocycline atténuait l’hyperalgésie musculaire et l’allodynie mécanique en supprimant l’activation de la microglie dans la moelle épinière d’un modèle de rat pour le syndrome de fatigue chronique. Ces observations suggèrent que la neuroinflammation est impliquée dans les symptômes de l’infection virale et / ou du syndrome de fatigue chronique.
Bien que les mécanismes de l’effet suppressif sur la neuroinflammation par la minocycline ne soient pas entièrement compris, plusieurs essais cliniques sur la minocycline pour une utilisation dans des troubles neurologiques, y compris un accident vasculaire cérébral aigu (Kohler et al., 2013) ont été menés. Cependant, les rapports de certains de ces essais cliniques n’ont pas encore montré d’effets positifs. Une fois qu’une neuroinflammation sévère survient, il peut être difficile de la supprimer facilement. En effet, nous n’avons pas pu démontrer l’effet suppressif sur la neuroinflammation par la minocycline après injection de poly I: C à des rats. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l’action de la minocycline sur la neuroinflammation est nécessaire pour utiliser son plein potentiel thérapeutique.Le contrôle de la neuroinflammation entraînera un soulagement de la sensation de fatigue et de la paresse, et la prévention de la progression des troubles neurologiques.
Ce travail a été soutenu en partie par JST, CREST à YK, par des fonds spéciaux de coordination pour la promotion de la science et Technologie du ministère de l’Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie du gouvernement japonais à YK, et par une subvention pour la recherche scientifique du ministère de l’Éducation, de la Culture, des Sports, de la Science et de la Technologie du gouvernement japonais à YK (25460399).