La plupart des cas de syndrome de Rett sont causés par un changement (également appelé mutation) dans un seul gène. En 1999, des scientifiques soutenus par le NICHD ont découvert que la plupart des cas classiques de syndrome de Rett étaient causés par une mutation au sein du gène MECP2 (Methylcytosine-binding protein 2). Le gène MECP2 est situé sur le chromosome X. Entre 90% et 95% des filles atteintes du syndrome de Rett ont une mutation du gène MECP2.1,2,3 Parmi les familles avec un enfant atteint du syndrome de Rett, le risque d’avoir un deuxième enfant atteint du syndrome est très faible.4
Huit mutations du gène MECP2 représentent les causes les plus fréquentes du syndrome de Rett. Le développement et la gravité des symptômes du syndrome de Rett dépendent de la localisation et du type de mutation sur le gène MECP2.5
Le gène MECP2 produit une protéine nécessaire au développement du système nerveux, en particulier du cerveau . La mutation amène le gène à produire des quantités insuffisantes de cette protéine ou à fabriquer une protéine endommagée que le corps ne peut pas utiliser. Dans les deux cas, s’il n’y a pas assez de protéine active pour que le cerveau se développe normalement, le syndrome de Rett se développe.
Les chercheurs essaient toujours de comprendre exactement comment le cerveau utilise cette protéine, appelée MeCP2, et comment des problèmes avec cette protéine sont à l’origine des caractéristiques typiques du syndrome de Rett.
Des mutations sur deux autres gènes peuvent provoquer certaines des variantes atypiques du syndrome de Rett: Le syndrome congénital de Rett (variante Rolando) est associé à des mutations du gène FOXG1 , et les mutations CDKL5 sont liées au variant précoce, ou variante de Hanefeld.6,7 Les hommes affectés par ces types de mutations peuvent survivre à la petite enfance. Les mâles peuvent également avoir une duplication d’un gène MECP2 normal et survivre, mais sont gravement affectés. Trop de protéine MeCP2 est aussi néfaste pour le développement que trop peu.
Le syndrome de Rett est-il transmis d’une génération à l’autre?
Dans presque tous les cas, le changement génétique qui cause le syndrome de Rett est spontané, ce qui signifie que cela se produit au hasard. Ces mutations aléatoires ne sont généralement pas héritées ou transmises d’une génération à l’autre. Cependant, dans un très petit pourcentage de familles, les mutations de Rett sont héritées et transmises par des femmes porteuses.2,8
Pourquoi la plupart des femmes et si peu de garçons sont-ils atteints du syndrome de Rett?
Deux types de chromosomes déterminent le sexe d’un embryon: les chromosomes X et Y. Les filles ont deux chromosomes X et les garçons ont un chromosome X et un chromosome Y.
Comme le gène muté qui cause le syndrome de Rett est situé sur le chromosome X, les femmes ont deux fois la possibilité de développer une mutation dans l’un des leurs chromosomes X. Les femmes atteintes du syndrome de Rett ont généralement un chromosome X muté et un chromosome X normal. Un seul chromosome X dans une cellule donnée reste actif tout au long de la vie et les cellules déterminent au hasard quel chromosome X restera actif. Si les cellules ont un gène muté actif plus souvent que le gène normal, les symptômes du syndrome de Rett seront plus sévères. Ce processus aléatoire permet à la plupart des femmes atteintes du syndrome de Rett de survivre à l’enfance.
Comme la plupart des garçons n’ont qu’un seul chromosome X, lorsque ce gène est muté pour provoquer le syndrome de Rett, les effets néfastes ne sont pas atténués par la présence d’un second , chromosome X normal. En conséquence, de nombreux hommes atteints du syndrome de Rett sont mort-nés ou ne vivent pas après la petite enfance.6,9
Certains garçons atteints du syndrome de Rett, cependant, vivent après la petite enfance, probablement pour l’une des trois raisons suivantes:
- Mosaïcisme (prononcé moh-ZEY-uh-siz-uhm), une condition dans laquelle les cellules individuelles d’une même personne ont une constitution génétique différente. Cela signifie que certains des gènes du chromosome X dans le corps d’un garçon ont la mutation Rett, et certains gènes n’ont pas la mutation. Lorsqu’un pourcentage plus faible de gènes porte la mutation du syndrome de Rett, les symptômes ne sont pas aussi graves.
- Un garçon peut avoir deux chromosomes X et un chromosome Y (syndrome de Klinefelter). Un seul chromosome X sera actif dans chaque cellule, donc si un X porte une mutation dans MECP2, la gravité des symptômes dépendra de la de nombreuses cellules ont ce mutant X actif dans l’organisme.
- La mutation génétique est moins grave que celle d’autres formes de mutations du syndrome de Rett.9
Duplication du Le gène MECP2 peut survenir chez les garçons et affecter les fonctions intellectuelles et physiques.