PERTINENCE DES SAISIES DE RETRAIT D’ALCOOL CHEZ LES RONGEURS SUR LA CONDITION HUMAINE
Bien que les crises de sevrage d’alcool chez les rongeurs ne représentent pas un modèle parfait de crises de sevrage d’alcool chez l’homme , les preuves disponibles indiquent que les modèles animaux sont valables à bien des égards. Comme indiqué, la plupart des crises de sevrage alcoolique chez l’homme sont des crises généralisées tonico-cloniques. De même, les différentes formes de crises de sevrage alcoolique chez les rongeurs représentent des convulsions généralisées. Chez les humains et les rongeurs, l’incidence maximale des crises généralisées liées au sevrage alcoolique survient entre 20 et 24 heures après l’arrêt de la consommation d’alcool. En plus de présenter des caractéristiques comportementales communes, les systèmes cérébraux sous-jacents aux crises de sevrage alcoolique chez les humains et les rongeurs sont susceptibles d’être similaires d’une espèce à l’autre. Il n’y a pas d’activité paroxystique corticale dans l’électroencéphalogramme pendant les crises de sevrage d’alcool tonico-clonique évoquées par l’audition chez les rongeurs (Hunter et al., 1973; Maxson et Sze, 1976). L’activité épileptiforme est également rare dans l’électroencéphalogramme enregistré entre les épisodes de crises tonico-cloniques de sevrage alcoolique chez l’homme (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Le manque d’activité épileptique corticale pendant le sevrage alcoolique suggère que les crises de sevrage peuvent ne pas être déclenchées par une hyper-excitabilité corticale, mais plutôt résulter de la fonction anormale des réseaux neuronaux sous-corticaux qui déclenchent finalement des décharges épileptiques dans le cortex. Un réseau neuronal d’intérêt est la voie auditive du tronc cérébral, qui a été impliquée dans l’AGS des rongeurs (voir la discussion précédente). En effet, des anomalies significatives des potentiels évoqués auditifs ont été rapportées chez des humains souffrant de crises de sevrage alcoolique, y compris une latence accrue à la vague V, qui est propre aux individus souffrant de crises de sevrage alcoolique (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ). Les neurones IC sont la principale source d’onde V dans les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (Hughes et Fino, 1985), ce qui suggère que des anomalies dans la fonction des neurones IC peuvent contribuer à la genèse des crises de sevrage alcoolique chez l’homme, comme on pense cas chez les rongeurs. En effet, les neurones IC ne sont pas seulement une composante du réseau neuronal des crises de sevrage alcoolique, mais ils sont également censés jouer un rôle important dans d’autres modèles d’épilepsie et sont considérés comme un site critique pour la genèse des crises tonico-cloniques quelle que soit l’étiologie sous-jacente. (Faingold, 1999).
Les mécanismes de plasticité neuronale peuvent jouer un rôle dans la susceptibilité aux crises de sevrage alcoolique chez les humains et les rongeurs. Chez l’homme, le nombre de désintoxications, et non la quantité absolue de consommation d’alcool, prédit le mieux la probabilité de crises ultérieures de sevrage alcoolique (Ballenger et Post, 1978). De même, des études chez les rongeurs ont montré que des expériences répétées de sevrage alcoolique augmentent la gravité et la durée des crises de sevrage ultérieures. Par exemple, c’était le cas dans l’étude de Becker et Hale (1993) dans laquelle des souris mâles adultes ont été exposées de manière chronique à de la vapeur d’éthanol par inhalation. Les animaux d’un groupe de retrait multiple ont connu trois périodes d’exposition de 16 heures séparées par des périodes d’abstinence de 8 heures; un seul groupe de retrait a reçu une seule période d’exposition à l’éthanol de 16 heures. La gravité du HIC était significativement plus élevée dans le groupe à retrait multiple que dans le groupe à retrait unique. Dans des études supplémentaires, des souris ayant subi plusieurs épisodes de sevrage se sont révélées plus sensibles aux crises provoquées par les chimioconvulsivants (Becker et al., 1998). De plus, chez le rat, de multiples épisodes de sevrage suite à un traitement chronique à l’alcool facilitent le taux de développement de l’allumage IC tout en inhibant l’évolution de l’allumage de l’amygdale et de l’hippocampe (Gonzalez et al., 2001; McCown et Breese, 1990). Cette observation renforce le concept selon lequel les systèmes du tronc cérébral englobant la CI sont essentiels à l’initiation des crises de sevrage alcoolique, tandis que les mécanismes du cerveau antérieur médiant les crises «limbiques» (l’équivalent des crises partielles complexes chez l’homme) ne jouent pas un rôle majeur, au moins pour déclencher ces crises. Cette conclusion est cohérente avec les observations des études sur le métabolisme cérébral du glucose (voir la section précédente intitulée Modifications métaboliques après un sevrage alcoolique). Chez les alcooliques chroniques, il semble probable que les effets de type allumage de détoxifications multiples conduisent à une hyperexcitabilité dans les neurones IC, qui prédispose en outre aux crises de sevrage (Duka et al., 2004).
Dans l’ensemble, les diverses sources de données discutées dans cette section soutiennent l’idée que les mécanismes neuronaux médiatisant le sevrage alcoolique tonico-clonique les crises chez l’homme et chez les rongeurs sont similaires.Les modèles animaux représentent-ils des systèmes de test appropriés pour l’évaluation d’agents utiles dans le traitement des crises de sevrage alcoolique chez l’homme? Les données disponibles suggèrent que les modèles peuvent être appliqués pour l’identification d’agents utiles pour prévenir les crises de sevrage alcoolique, mais il pourrait y avoir des limites, comme le souligne ce qui semble être une mauvaise concordance entre l’efficacité des benzodiazépines dans les modèles et leur utilisation en pratique clinique . Aux États-Unis, les benzodiazépines sont considérées comme les médicaments de choix pour traiter le sevrage alcoolique et pour prévenir la survenue de crises (D « Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). En Europe, la carbamazépine, le chlorméthiazole et le valproate sont Les benzodiazépines se sont révélées protectrices dans certains modèles animaux de crises de sevrage alcoolique (Becker et Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), même si elles peuvent ne pas présenter une forte puissance (voir le tableau 4). En fait, les benzodiazépines ont généralement une faible puissance dans les modèles de crises toniques, comme le test d’électrochoc maximal (voir tableau 4). Dans les modèles animaux, les benzodiazépines sont modestement efficaces pour prévenir l’augmentation de la sévérité du sevrage qui se produit avec des retraits répétés (Ulrichsen et al., 1995), bien que les médicaments puissent également provoquer une aggravation paradoxale (Becker et Veatch, 2002), et toutes les études n’ont pas donné de résultats positifs (Mhatre et al., 2001), ce qui indique que la prudence est de mise dans l’utilisation des benzodiazépines pour les alc désintoxication ohol. Le sevrage alcoolique a été associé à des modifications de la composition des sous-unités des récepteurs GABAA, y compris une augmentation de l’expression de la sous-unité α4 qui confère une insensibilité aux benzodiazépines (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003) ). L’expérience clinique montre que les benzodiazépines réduisent le risque de crises récurrentes chez les patients qui présentent une crise de sevrage alcoolique (D « Onofrio et al., 1999), de sorte qu’en pratique il n’y a pas de résistance complète aux benzodiazépines. Cependant, les modulateurs des récepteurs GABAA autres que les benzodiazépines dont on ne s’attend pas à ce qu’elles perdent de leur activité pourraient être des agents thérapeutiques supérieurs. En fait, le chlorméthiazole est un modulateur positif des récepteurs GABAA, qui, contrairement aux benzodiazépines, a une grande efficacité dans l’amélioration des récepteurs GABAA contenant des sous-unités α4 (Usala et al., 2003). Il a été démontré que le chlorméthiazole protège de façon transitoire contre les crises de sevrage alcoolique chez les souris retirées de l’exposition à l’éthanol inhalé (Green et al., 1990) et, en Europe centrale, le médicament représente la norme de soins pour le traitement aigu du sevrage alcoolique (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Il est intéressant de supposer que le chlorméthiazole pourrait être supérieur aux benzodiazépines dans le traitement. du sevrage alcoolique en raison de son activité en tant que modulateur des isoformes des récepteurs GABAA insensibles aux benzodiazépines.
La carbamazépine peut diminuer le besoin d’alcool après le sevrage, mais il y a peu de preuves qu’elle prévient les convulsions et le délire. En fait, la carbamazépine était inactive pour bloquer le HIC lié au sevrage alcoolique chez la souris (Grant et al., 1992), et seules des doses très élevées étaient capables de supprimer le SGA lié au sevrage chez le rat (Chu, 1979). Fait intéressant, chez l’homme, la phénytoïne n’est pas efficace pour protéger contre la récurrence des crises de sevrage alcoolique (Rathlev et al., 1994). Le modèle animal montre donc une bonne correspondance avec l’expérience clinique. Le valproate a également une certaine activité protectrice contre le HIC lié au sevrage alcoolique chez la souris (Goldstein, 1979), et le topiramate peut également protéger contre une sensibilité accrue aux crises chez les rats dépendant de l’éthanol (Cagetti et al., 2004). Le potentiel de la gabapentine comme traitement du sevrage alcoolique suscite un intérêt croissant, dans la mesure où des résultats encourageants ont été obtenus dans plusieurs petites études cliniques (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003). Les études animales confirment que la gabapentine a une activité protectrice contre les crises de sevrage d’éthanol. Par exemple, chez les souris subissant un sevrage alcoolique, la gabapentine à des doses de 50 à 100 mg / kg a diminué l’incidence de l’AGS (Watson et al., 1997). La vigabatrine peut également être utile dans le sevrage alcoolique, mais les données d’études animales ne sont pas encore disponibles (Stuppaeck et al., 1996).