Résumé
Le syndrome hémophagocytaire est une maladie rare et potentiellement mortelle caractérisée par une activation immunitaire pathologique associée à un trouble familial primaire, des mutations génétiques , ou se produisant comme une condition sporadique. Ces derniers peuvent être secondaires à des infections, des tumeurs malignes ou des maladies auto-immunes. Sur le plan clinique, les patients présentent des signes d’inflammation sévère, avec fièvre persistante, cytopénies, hypertrophie de la rate, phagocytose des éléments de la moelle osseuse, hypertriglycéridémie et hypofibrinogénémie. Une suspicion accrue est déterminante pour initier un traitement en temps opportun dans le but de modifier l’histoire naturelle. Les auteurs présentent trois cas cliniques de ce syndrome, avec une brève revue des critères diagnostiques et du traitement.
1. Introduction
Le syndrome hémophagocytaire (HPS) est une maladie hyperinflammatoire potentiellement mortelle induite par une activation immunitaire pathologique, avec prolifération de macrophages / histiocytes bien différenciés et augmentation de l’activité phagocytaire. Cette entité a été décrite pour la première fois en 1939 et en 1952 a été identifiée comme un trouble héréditaire immunitaire, la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHL).
Le HPS affecte environ 1,2 million de personnes par an. Cependant, l’incidence peut être sous-estimée car le diagnostic est souvent manqué.
Le FHL est associé à des mutations dans les gènes à caractère autosomique récessif. Lorsque le HPS est la seule manifestation de la maladie, dans FHL 2–5, les mutations associées sont respectivement PRF1, UNC13D, STX11 et STXBP2. Tous ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la cytotoxicité lymphocytaire. Certaines maladies héréditaires associées à l’albinisme partiel, telles que le syndrome de Griscelli de type 2 (mutations du gène RAB27A), Chediak-Higashi (mutations du gène LYST) et Hermansky-Pudlak 2 (mutations du gène AP3B1), prédisposent également au HPS. Les formes secondaires sont associées aux infections (l’EBV étant la plus courante), aux maladies vasculaires du collagène et aux tumeurs malignes, en particulier les lymphomes et les leucémies. Les cancers hématologiques les plus fréquemment rapportés sont les lymphomes NK ou T ou les leucémies. Les tumeurs solides sont une cause moins fréquente.
La pathogenèse du HPS reste mal comprise; cependant, l’activation non contrôlée des macrophages et des lymphocytes T auxiliaires 1 (Th-1) semble être cruciale. La surproduction de cytokines impliquées dans l’activation des lymphocytes Th-1 et des macrophages, comme l’interféron-α, le récepteur soluble de l’interleukine-2 (sIL-2R), le facteur de nécrose tumorale, l’IL-1 ou l’IL-6, a été régulièrement rapportée. Une autre hypothèse implique l’échec de l’élimination de l’antigène, ce qui entraîne une stimulation continue du système immunitaire.
Les caractéristiques cliniques du SPH incluent une fièvre élevée incessante, une hépatosplénomégalie, des cytopénies, des triglycérides à jeun élevés et des taux de ferritine. Les caractéristiques de la maladie se trouvent généralement dans la moelle osseuse avec la présence de nombreux macrophages bien différenciés phagocytant les cellules hématopoïétiques. Cependant, le diagnostic de HPS est difficile et il s’agit d’une étape critique en raison de sa rare occurrence, de sa présentation variable et de ses résultats non spécifiques, facilement attribués à des entités plus courantes.
2. Cas 1
Un homme de 75 ans, traité pour hypertension artérielle, a reçu un diagnostic de cancer du côlon de stade I. Il a été soumis à une résection du côlon et une semaine plus tard, il a développé une péritonite infectieuse, contrôlée par des antibiotiques systémiques à large spectre. Un mois après la chirurgie, il se présente à son médecin généraliste avec une fièvre quotidienne (> 38 ° C), une perte de poids et une asthénie progressive. L’examen physique n’était pas remarquable. Le médecin généraliste a suspecté une infection et prescrit des antibiotiques par voie orale. Les tests sanguins ont montré une pancytopénie (tableau 2) avec sérologie négative pour le VIH, les hépatites B et C, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi et Salmonella typhi. Une infection tuberculeuse active a également été exclue. L’état s’est prolongé pendant 3 mois, sans réponse au traitement et détérioration clinique avec fièvre incessante. Le patient a été admis à l’hôpital où il a commencé des antibiotiques à large spectre (pipéracilline-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) et de la prednisolone 40 mg / m2. Les sérologies répétées et les cultures bactériologiques n’ont pas été concluantes. Un scanner thoraco-abdominal a montré une hypertrophie de la rate molle (14,5 cm × 6 cm). La principale suspicion clinique était une infection occulte. Les tests sanguins ont montré une pancytopénie persistante et aggravée, avec cytolyse hépatique et cholestase, ferritine élevée et triglycérides (tableau 2). Une biopsie de la moelle osseuse a été réalisée présentant des signes de phagocytose des éléments sanguins. Le diagnostic de HPS a ensuite été fait (Figure 1). Malgré le diagnostic, son état clinique s’est aggravé et a rapidement évolué vers une défaillance multiorganique (MOF) avec dysfonctionnement hépatique, respiratoire et cardiaque. Il est décédé 10 jours après son admission.
3.Cas 2
Une femme de 62 ans ayant des antécédents de tuberculose osseuse dans l’enfance a présenté une réactivation de la tuberculose ganglionnaire. Elle a initié un traitement (isoniazide, pyrazinamide, rifampicine et éthambutol), mais après dix mois, le traitement a été interrompu en raison d’une pancytopénie. Une toxicité médicamenteuse a été suspectée, mais la pancytopénie a persisté après l’arrêt du traitement. Une première biopsie de la moelle osseuse n’a pas été concluante. Le nombre de cellules hématologiques du patient continue de baisser (Tableau 2) et une nouvelle évaluation médullaire était compatible avec un syndrome myélodysplasique à caryotype complexe (chromosomes 5 et 7 délétions). Le traitement par azacitidine a été instauré et rapidement interrompu en raison de la présence de fièvre avec absence de signes d’infection. Le patient a été admis à l’hôpital. La fièvre était réfractaire aux antibiotiques (imipénem, vancomycine) et au fluconazole. Les études bactériologiques sur l’urine, les sécrétions respiratoires et les hémocultures ont été négatives. Une valeur de ferritine élevée de 19000 μg / L a fait suspecter le HPS. D’autres tests ont révélé une élévation du récepteur soluble de l’IL-2 de la chaîne α et de faibles taux de fibrinogène (tableau 2). Une nouvelle biopsie de la moelle osseuse a révélé des signes d’hémophagocytose (Figure 1). À ce stade, le diagnostic de HPS a été fait. Même si le patient ne présentait pas de symptômes neurologiques, une ponction lombaire a été réalisée révélant des niveaux élevés de protéines, indiquant une implication probable du système nerveux central (SNC). Le patient a commencé le traitement par l’étoposide et la dexaméthasone et le méthotrexate intrathécal selon le protocole HLH-94 avec amélioration clinique, résolution de la fièvre et récupération continue de la formule sanguine (Tableau 2). Elle a terminé 8 semaines de thérapie. Malgré une amélioration clinique initiale, elle a été réadmise à l’hôpital et est décédée d’un choc septique en raison d’une infection respiratoire sévère 2 mois après la fin du traitement initial.
4. Cas 3
Un homme de 66 ans sans antécédents médicaux pertinents a commencé une fièvre, des sueurs nocturnes et une odynophagie, associées à une croissance des ganglions lymphatiques sous-maxillaires. Les tests sanguins étaient remarquables pour la pancytopénie avec des taux élevés de ferritine, de triglycérides et d’enzymes hépatiques avec des signes de dysfonctionnement hépatique et de coagulopathie (tableau 2). Un scanner thoraco-abdominal a révélé de multiples ganglions lymphatiques hypertrophiés, des lésions hépatiques, des épanchements pleuraux bilatéraux et une ascite. La biopsie du ganglion sous-maxillaire était compatible avec le lymphome non hodgkinien des lymphocytes T périphériques (CD3 +, CD20-, CD5-, CD10-, CD30- et ALK-). La biopsie de la moelle osseuse a montré une hémophagocytose et aucune atteinte par un lymphome. Le patient a initié un traitement par méthylprednisolone et étoposide sans réponse évidente et progression vers un dysfonctionnement multiorganique et la mort en quelques jours.
5. Discussion
Le syndrome hémophagocytaire est une maladie hyperinflammatoire rare, avec un pronostic sombre si elle n’est pas traitée rapidement. Une suspicion clinique élevée et un diagnostic précoce sont de la plus haute importance et constituent un défi clinique. Le diagnostic est suspecté à partir de critères cliniques et de laboratoire, proposés par la Histiocyte Society, et est posé en présence d’au moins 5 des 8 critères (Tableau 1) ou établi en présence de mutations génétiques spécifiques. L’utilité de ces critères est discutable car ils manquent de spécificité. Cependant, certains auteurs soutiennent qu’en dépit du manque de spécificité des critères individuels, l’ensemble qui reflète la gravité de la maladie est le point crucial. La littérature suggère que les niveaux de ferritine > 10 000 μg / L sont très sensibles et spécifiques pour le diagnostic du HPS, et les niveaux > 30 000 Les μg / L peuvent être spécifiques à 100% en l’absence de perturbations du métabolisme du fer. Cependant, tous les patients ne présentent pas d’hémophagocytose au début de la maladie et le diagnostic ne doit pas être retardé pour cette raison. De la fièvre et une hypertrophie de la rate sont présentes chez environ 75% des patients au moment du diagnostic et la bicytopénie, l’hypertriglycéridémie et la ferritine > 500 μg / L sont présentes chez la moitié des patients. Environ un tiers peut présenter une atteinte du SNC et, en présence de tout symptôme neurologique, il doit être rapidement exclu. En résumé, une fièvre inexpliquée, une insuffisance hépatique accompagnée de cytopénies concomitantes et des indices inflammatoires élevés devraient alerter le clinicien pour le diagnostic de HPS.
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Les trois cas présentés sont des formes secondaires de SPH. Dans le cas 1, le HPS semble être secondaire à une péritonite abdominale, qui a probablement déclenché une activation immunitaire. Le cancer du côlon était une cause moins probable car les tumeurs malignes solides causent rarement le HPS. De plus, dans ce cas, le cancer du côlon était à un stade très précoce et la maladie a été rapidement contrôlée par chirurgie. Le diagnostic différentiel concernait principalement une maladie infectieuse, car les résultats cliniques et les symptômes pouvaient imiter un processus septique. Malgré toutes les investigations, aucune infection n’a été identifiée. Les niveaux inhabituellement élevés de ferritine font du HPS une cause possible de l’état clinique décrit. Dans ce cas, 6 des 8 critères HPS étaient présents. Les niveaux de fibrinogène et de chaîne α du récepteur soluble de l’IL-2 n’ont pas été mesurés, en raison de l’évolution rapide et de la détérioration clinique.
Dans le cas 2, le syndrome myélodysplasique assume un rôle important en tant que déclencheur possible du HPS. La réactivation de la tuberculose a également été envisagée, car les infections sont des déclencheurs connus du SPH. Une pancytopénie a été installée pendant le traitement antituberculeux en cours, dans une phase où l’infection n’était pas encore contrôlée.
Cependant, un diagnostic de syndrome myélodysplasique a également été posé, et le développement d’une fièvre prolongée ne répondant pas aux antibiotiques et sans foyer infectieux , ainsi que la ferritine élevée, soulèvent la possibilité de la présence d’une autre entité à côté du syndrome myélodysplasique, HPS. Lorsque ce diagnostic a été suspecté, l’enquête a été complétée par la mesure du récepteur soluble IL-2 de la chaîne α. Dans ce cas, 6 des 8 critères de diagnostic étaient également présents.
Dans le cas 3, le lymphome à cellules T est le coupable le plus probable et le HPS était un diagnostic simultané. Le patient a également présenté des niveaux élevés de ferritine. Cependant, dans la phase initiale, on pensait que le lymphome était responsable de l’état du patient et le diagnostic de HPS est venu plus tard avec une évaluation médullaire, nécessaire pour la stadification du lymphome à cellules T. La détérioration rapide et les résultats lamentables étaient plus probablement attribuables au HPS qu’au lymphome lui-même et les lymphomes à cellules T sont l’une des causes hématologiques les plus courantes de HPS.Dans ce cas, 5 des 8 critères de HPS étaient présents. Lorsque le diagnostic a été posé, le patient a initié un traitement par étoposide et corticostéroïdes, mais, en raison de la progression rapide vers une défaillance multiorganique, probablement parce que la cascade immunitaire ne pouvait plus être contrôlée, le patient est décédé en quelques jours.
Tous nos cas avaient au moins 5 des 8 critères de HPS. Bien que le diagnostic ait été posé dans les trois cas, dans deux d’entre eux, il n’a pas été possible d’initier le traitement à temps, peut-être non seulement en raison de la phase avancée et accélérée de la cascade inflammatoire, impossible de revenir en arrière, mais aussi en raison d’un retard diagnostic, en particulier dans les cas 1 et 3, et la détérioration clinique rapide. Dans tous les cas, et comme décrit dans la littérature, les niveaux inhabituellement élevés de ferritine étaient le signe discriminatoire et le point crucial pour suspecter le HPS, car les autres symptômes et critères manquent de sensibilité et de spécificité au HPS et peuvent être présents dans de nombreuses autres cliniques cliniques. entités. Des niveaux de ferritine aussi élevés que ceux vérifiés ici sont présents chez les patients atteints d’une maladie du métabolisme du fer, ce qui n’était pas adapté ou plausible dans aucun de ces cas. Cependant, le moment de la confirmation du diagnostic dans tous les cas était avec la preuve d’une phagocytose dans la moelle osseuse.
Les trois cas décrits ici représentent le sombre pronostic de HPS avec issue fatale dans un court laps de temps , reflétant une progression rapide de la maladie lorsque le diagnostic n’est pas suspecté en temps opportun et qu’un traitement efficace est rapidement commencé. Malgré le fait que le pronostic de la SPH s’est amélioré au cours des dernières années, il reste encore très mauvais avec une mortalité de 50% et une survie à deux mois si elle n’est pas traitée. Pour cette raison, il est essentiel de ne pas retarder le traitement en attendant les résultats des tests diagnostiques. Depuis l’introduction du premier protocole international, par la Histiocyte Society en 1994 (HLH-94), le pronostic s’est amélioré, avec une survie globale de 55%, avec 3,1 ans de suivi. Ce protocole consiste en une combinaison de dexaméthasone, d’étoposide et de méthotrexate intrathécal pendant 8 semaines. Ce n’est que lorsque l’étoposide, un médicament de chimiothérapie proapoptotique, a été ajouté, que des rémissions prolongées ont été décrites. En fonction de la réponse obtenue, les patients peuvent continuer avec le même traitement ou être soumis à une greffe de cellules souches allogéniques (ASCT). Généralement, l’ASCT est recommandée en cas de FHL documenté, de maladie récurrente ou évolutive malgré un traitement intensif et d’atteinte du SNC. Il est important de noter que, dans les cas de SPH secondaire, le traitement de la cause sous-jacente est essentiel pour contrôler la progression de la maladie. Cependant, à l’exception de la maladie auto-immune et de la malignité, le traitement initial des patients suspectés de HPS familial ou réactif doit être le même.
En conclusion, les auteurs soulignent l’importance d’une forte suspicion clinique de ce syndrome, malgré sa rareté et sa complexité. Les niveaux de ferritine sont simples et peu coûteux à mesurer et peuvent considérablement augmenter la suspicion de HPS, avec des valeurs inhabituellement élevées.
Un indice de suspicion élevé chez certains patients reste l’outil le plus puissant pour le diagnostic et le traitement rapide de la maladie. Des recherches supplémentaires sur la physiopathologie de la SPH sont nécessaires pour soutenir le développement de meilleurs traitements susceptibles d’améliorer les résultats des patients.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.