Après avoir pris sa retraite de la NFL en 1997, Crews a déménagé à Los Angeles pour poursuivre une carrière d’acteur. Il avait depuis longtemps l’ambition de travailler dans l’industrie cinématographique, mais jusque-là n’avait pas l’intention de continuer à jouer et voulait simplement être impliqué d’une manière ou d’une autre. Un an plus tôt, il avait co-écrit et coproduit le long métrage indépendant Young Boys Incorporated. Production autofinancée filmée à Detroit avec un message anti-drogue, le film s’est inspiré de ses propres observations, ainsi que de celles de ses amis et de sa famille. Bien qu’il le décrive comme un film « horrible », il attribue cette expérience à son intérêt pour l’industrie cinématographique.
En 1999, Crews a auditionné pour un rôle d’athlète de personnage (connu sous le nom de Warriors) dans le syndiqué jeu télévisé Battle Dome, qui est devenu son premier rôle d’acteur. Il a joué T-Money pendant deux saisons jusqu’à son annulation en 2001. Le processus d’audition et l’opportunité de se produire devant un public lui ont fait comprendre qu’il voulait poursuivre sa carrière d’acteur. Cependant, il n’a pas réussi à décrocher un autre poste d’acteur pendant les deux années suivantes.
Des apparitions dans des publicités, telles que Old Spice, des films et des clips vidéo ont rapidement suivi. Son rôle d’évasion est venu dans Friday After Next avec le rappeur devenu acteur Ice Cube, pour qui Crews avait auparavant travaillé comme sécurité sur le plateau. N’ayant jamais suivi de cours de théâtre, il s’est plutôt demandé ce que le public voulait, et il pense que cela lui a finalement apporté le succès. Il croit maintenant que jouer est ce pour quoi il est né et ne souhaite pas avoir d’autre carrière, malgré la nature physiquement exigeante du travail.
Basé sur sa performance dans White Chicks (2004), Adam Sandler a changé un rôle dans The Longest Yard (2005) pour le donner à Crews, qui avait auditionné pour un autre rôle dans le film. Son rôle de Julius Rock, le père de la sitcom UPN / CW sur Everybody Hates Chris, a apporté une plus grande reconnaissance publique à Crews, et la série a été diffusée pendant quatre saisons de 2005 à 2009. Depuis lors, Crews a eu des rôles principaux en tant que mari et père Nick Kingston-Persons dans la sitcom TBS Are We There Yet?, Qui a été diffusée pendant trois saisons à partir de 2010, et en tant que sergent du NYPD (et commençant dans la saison 7, lieutenant) Terry Jeffords dans la sitcom de l’ensemble Fox / NBC Brooklyn Nine-Nine, qui a été créée en 2013.
Crews a principalement représenté des personnages comiques, jouant parfois sur son physique athlétique.
Crews est apparu principalement dans des rôles comiques, tels que le président Camacho dans Idiocracy, mais il a ensuite trouvé le succès dans des rôles d’action en commençant par son rôle de Hale Caesar dans la série Expendables, qui l’a vu faire sa première apparition dans une suite de film. Bien qu’il ait réussi à maintenir un physique athlétique dans sa carrière d’acteur, Crews a évité d’être choisi comme un héros d’action musclé et a atteint un succès critique en exploitant le contraste de sa comédie de personnage élaborée avec son physique, qui s’étend au point même de se moquer du stéréotype du bodybuilder obsédé par la gym. Ce contraste a également conduit à un travail soutenu dans le cadre de diverses publicités humoristiques Old Spice.
Il a prêté sa voix à des animations comme American Dad! et Nuageux avec une chance de boulettes de viande 2. Il a constaté qu’il aimait le travail et en recherchait davantage, trouvant satisfaction dans la façon dont il transporte son esprit dans l’animation. De 2010 à 2011, Crews a joué dans sa propre série de télé-réalité sur BET, The Family Crews. Il a duré deux saisons. De 2014 à 2015, il a animé le jeu télévisé syndiqué Who Wants to Be a Millionaire. Il a également été l’hôte américain d’Ultimate Beastmaster de Netflix.
Crews cite les nombreuses similitudes entre le football d’acteur et le football professionnel, y compris la structure et les attentes, comme l’aide à sa transition entre les deux carrières. Il attribue à Reginald le mérite Hubbard l’a encadré au début de sa carrière dans l’industrie cinématographique.
En juin 2017, il a été choisi pour le film de comédie de science-fiction Désolé de vous déranger. Le film est sorti en salles le 6 juillet 2018. Toujours en 2018, il est apparu en tant que Bedlam dans le film de super-héros Deadpool 2. Crews a fait des apparitions dans les vidéoclips de « Pressure » et « Algorithm » du groupe de rock britannique Muse.
Crews a également joué dans la vidéo de La chanson de 2019 de Brittany Howard « Stay High » dans laquelle il synchronise les voix sur les lèvres.