Agents benzodiazépines
TRAITEMENT PRÉHOSPITALIER
L’efficacité du diazépam intraveineux pour le traitement de l’état de santé epilepticus est bien connu avec l’arrêt des épisodes dans environ 80% des cas.17 Cependant, la sécurité est une préoccupation importante car l’apnée et la dépression respiratoire sont des complications courantes.18 Par conséquent, sauf dans les cas connus de crises récurrentes prolongées, le traitement médicamenteux au Royaume-Uni a traditionnellement réservée à l’administration après son arrivée à l’hôpital. Si, comme nous l’avons déjà mentionné, le diazépam est non seulement un traitement efficace, mais aussi meilleur lorsqu’il est administré plus tôt, pourquoi ne pas le donner avant d’arriver à l’hôpital, à condition qu’il puisse être administré en toute sécurité? À l’appui de cet argument se trouve une récente étude américaine rétrospective, cas-témoins, réalisée par Alldredge et al.7 En utilisant une définition de l’état de mal épileptique comme des crises de plus de 15 minutes, ces auteurs ont trouvé (dans 45 épisodes convulsifs) que le traitement préhospitalier par voie intraveineuse le diazépam (0,2 mg / kg) ou le diazépam rectal (0,6 mg / kg) par le personnel paramédical a considérablement raccourci la durée de l’état de mal épileptique (moyenne pour la période préhospitalière de 32 minutes contre la moyenne pour le service d’urgence de 60 minutes; p = 0,007) et réduit la probabilité de récidive saisies aux urgences (58% v 85%; p = 0,045). Cette étude n’a trouvé aucune différence entre l’efficacité du diazépam rectal et intraveineux. Cette expérience semble confirmer les données expérimentales déjà décrites, 13 mais une telle approche est-elle sûre?
La complication possible de la dépression respiratoire due au diazépam rectal a été étudiée en profondeur dans le traitement des convulsions fébriles répétées19. La dépression respiratoire due au diazépam rectal (0,2 à 0,5 mg / kg) est rare chez les enfants étudiés à ce jour, probablement en raison de l’augmentation plus lente des concentrations sériques de diazépam par rapport à celle obtenue après administration intraveineuse. L’effet clinique du diazépam rectal se produit en environ cinq minutes et les concentrations sériques maximales sont atteintes 6 à 10 minutes après son administration.2021 Knudsen22 n’a signalé aucune complication respiratoire chez 376 enfants traités par le diazépam rectal. (La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% pour 0/376 est de 8 pour 1000 cas.) Une revue de la littérature de 13 articles sur le diazépam rectal par Siegler en 199023 n’a identifié que trois cas de dépression respiratoire réversible dans 843 cas. Certains patients, cependant, peuvent être plus à risque de dépression respiratoire – par exemple, ceux qui présentent une comorbidité grave et ceux qui prennent des anticonvulsivants réguliers ou qui présentent des anomalies chroniques du système nerveux central23.
Par conséquent, la littérature soutient l’utilisation d’une dose préhospitalière unique de diazépam rectal, bien que les préposés doivent être conscients de la possibilité de dépression respiratoire et être en mesure de soutenir la respiration si nécessaire.
TRAITEMENT HOSPITALIER DE PREMIÈRE LIGNE
On peut supposer qu’un enfant qui a encore des convulsions à son arrivée à l’hôpital a eu une crise d’une durée d’au moins 10 minutes et nécessitera donc un traitement d’urgence. Certains enfants peuvent avoir déjà reçu du diazépam par voie rectale. Dans cette phase de prise en charge, la question est de savoir si le diazépam est le traitement de choix et, si tel est le cas, doit-il être utilisé plus d’une fois. Bien que la concentration sérique précise de diazépam nécessaire pour un effet thérapeutique ne soit pas connue, des concentrations de 150 à 336 ng / ml sont associées à l’arrêt de l’activité épileptique.24 Ces concentrations sont obtenues avec une dose unique de diazépam rectal, 2022, ce qui remet en question l’idée selon laquelle les doses seraient bénéfiques pour ceux dont la crise n’est pas maîtrisée – à moins bien sûr que l’administration de la première dose n’ait été peu fiable ou si un deuxième épisode s’est produit. Peu d’études chez les enfants se sont penchées spécifiquement sur l’efficacité de doses successives de diazépam lorsque la première dose n’a pas réussi à contrôler la crise. Cependant, certaines informations sur cette question peuvent être tirées indirectement d’une étude prospective récente rapportée par Appleton et al.25 Sur 53 patients présentant des crises aiguës au service des urgences, 28 ont répondu à une dose unique de diazépam rectal ou intraveineux (0,3-0,4 mg /kg). Sur les 25 qui avaient besoin d’une deuxième dose, 17 avaient également besoin de médicaments anticonvulsivants supplémentaires. Cela peut être dû au protocole local, mais cela suggère que chez ceux qui ne répondent pas à une dose initiale de diazépam, la deuxième dose est également susceptible d’être inefficace. Par conséquent, si l’administration du diazépam deux fois est discutable, existe-t-il une meilleure alternative?
Des choix parmi le phénobarbital, la phénytoïne et le lorazépam comme médicaments alternatifs candidats pour l’état de mal épileptique ont été débattus dans la littérature.162627 Le lorazépam, une benzodiazépine hydroxylée (fig 2), est un anticonvulsivant efficace avec une latence de réponse comparable à celle du diazépam, et il présente l’avantage d’une durée d’effet anticonvulsivant plus longue que le diazépam.27 Bien qu’il existe peu d’études comparant le lorazépam aux normes établies. , il a été recommandé comme l’un des agents de première intention de l’état de mal épileptique pour les raisons ci-dessus.27 Une étude préliminaire25 a comparé le lorazépam au diazépam pour le traitement des convulsions aiguës et de l’état de mal épileptique chez 102 enfants dans une étude prospective, ouverte (dates impaires et paires ) essai. Seize enfants ont dû être exclus et sur les 86 autres, les convulsions ont été contrôlées chez 76% des patients traités par une dose unique de lorazépam (0,05-0,1 mg / kg) et 51% des patients traités par une dose unique de diazépam. Un nombre significativement moins élevé de patients traités par le lorazépam ont nécessité des anticonvulsivants supplémentaires pour mettre fin à la crise. Une dépression respiratoire est survenue chez 3% des patients traités par le lorazépam et 15% des patients traités par le diazépam. Aucun patient ayant reçu du lorazépam n’a dû être admis à l’unité de soins intensifs pour une dépression respiratoire ou un état de mal épileptique réfractaire, alors que les huit patients atteints de dépression respiratoire liée au diazépam ont été admis en soins intensifs. Surtout, le lorazépam rectal et parentéral était également efficace.
Malgré ces aspects favorables du lorazépam, il existe encore des indications pour les autres agents. Le lorazépam semble moins efficace chez les patients traités de manière chronique par d’autres anticonvulsivants benzodiazépines et chez ceux qui auront besoin du médicament plus d’une fois.27 Dans ces deux cas, le phénobarbital semble être supérieur, 2628 bien qu’il existe peu de données cliniques comparatives pour ces agents et phénytoïne. En pratique, le choix entre les anticonvulsivants semble être lié à l’âge et à l’étiologie. Chez les nourrissons, le métabolisme du phénobarbital est plus prévisible que le métabolisme de la phénytoïne. La phénytoïne joue un rôle lorsqu’il y a des inquiétudes concernant une fonction cérébrale altérée et la nécessité d’une évaluation clinique de la neurologie.
SAISIES RÉFRACTAIRES
L’état de mal épileptique réfractaire a été défini comme une crise qui ne répond pas à une dose adéquate d’un anticonvulsivant parentéral de première intention28; ou une crise qui ne répond pas à au moins deux doses de diazépam par voie intraveineuse ou rectale successivement suivies de phénytoïne / phénobarbital ou les deux (20 mg / kg) administrés en 30 minutes en perfusion, ou absence de réponse à ce dernier seul ou en association1528 -30; ou une crise qui se poursuit pendant 60 à 90 minutes après le début du traitement1. Ce manque de cohérence dans la définition est important lorsque l’on considère le traitement et ses conséquences. Traditionnellement, pour les cas les plus graves d’état de mal épileptique, l’induction d’une anesthésie générale a été recommandée en utilisant un barbiturique à courte durée d’action tel que le thiopentone (bolus de 4 à 8 mg / kg suivi d’une perfusion allant jusqu’à 10 mg / kg / h) en association avec une endotrachéale de soutien. intubation et ventilation mécanique.1529 Une autre approche efficace a consisté à utiliser, si nécessaire, des bolus répétés de phénobarbital intraveineux (10 mg / kg) toutes les 30 minutes, sans référence à un niveau ou à une dose maximale prédéterminée, après une dose intraveineuse Le diazépam n’a pas réussi à contrôler une crise.28 Un certain nombre de questions se posent – par exemple, à quel moment l’induction de l’anesthésie est-elle surexubérante? Est-il vraiment nécessaire d’attendre 60 à 90 minutes avant de décider que les anticonvulsivants standards sont inefficaces? Quand est-il inévitable que les anticonvulsivants standard ne fonctionnent pas – après la deuxième dose de diazépam, après le deuxième médicament ou après le troisième médicament? Certains de ces problèmes ont déjà été résolus. Le principal inconvénient du thiopentone tient à sa haute solubilité lipidique et à son métabolisme lent, ce qui se traduit par une période prolongée de soins intensifs avant que l’enfant ne soit complètement réveillé et coopératif une fois le traitement arrêté.29 De même, des soins intensifs prolongés seront nécessaires lors de l’utilisation la stratégie du phénobarbital à très haute dose.28
Une approche plus récente, récemment définie chez les enfants, a été d’utiliser le midazolam, 3031 une imidazobenzodiazépine (fig 2). Ce médicament a une demi-vie d’élimination relativement courte de 1,5 à 3,5 heures, et les analyses précliniques et cliniques indiquent qu’il partage des actions anxiolytiques, myorelaxantes, hypnotiques et anticonvulsivantes avec d’autres benzodiazépines. Rivera et al ont rapporté l’utilisation du midazolam chez 24 enfants (âgés de 2 mois à 2 ans) atteints de mal épileptique n’ayant pas répondu à trois doses répétées de 0,3 mg / kg de diazépam, 20 mg / kg de phénobarbital et 20 mg / kg de phénytoïne. 30 Le midazolam intraveineux administré en bolus de 0,15 mg / kg suivi d’une perfusion continue de 1 μg / kg / min (avec des incréments croissants de 1 μg / kg / min toutes les 15 minutes jusqu’au contrôle des crises) a réussi dans tous les cas. Le temps moyen pour obtenir un contrôle des crises était de 47 minutes (intervalle de 15 minutes à 4.5 heures) avec une dose moyenne de perfusion de 2,3 μg / kg / min (intervalle de 1 à 18). Après l’arrêt de la perfusion, le temps moyen de pleine conscience était d’un peu plus de quatre heures (intervalle de 2 à 8,5). Lal Koul et déjà ont rapporté des résultats similaires chez 20 autres enfants.31
Compte tenu des similitudes structurelles et pharmacocinétiques entre le diazépam et le midazolam (fig 2) et leur mécanisme d’action similaire via la liaison à l’acide γ-aminobutyrique A (GABAA), il est pertinent de se poser la question «Pourquoi le midazolam devrait-il être efficace alors que d’autres agonistes de GABAA, notamment le phénobarbital et les benzodiazépines, ont échoué?» Pour le moment, cela ne peut pas être répondu à partir des données disponibles, mais il peut s’agir d’actions et d’interactions distantes du site de liaison des benzodiazépines sur le récepteur GABAA.32 Cette énigme thérapeutique soulève cependant une autre considération importante – si le midazolam est efficace lorsque tous les médicaments ont échoué, serait-ce une meilleure option plus tôt dans le traitement des crises aiguës? Lal Koul et al ont répondu à cette question dans leur rapport31 en utilisant une perfusion de midazolam comme seul traitement chez huit patients qui ont eu des crises pendant au moins 30 minutes. Une fois ce traitement commencé, le contrôle de la crise a été obtenu en 10 à 60 minutes (moyenne de 34). Aucun de leurs patients n’a nécessité de ventilation mécanique ou d’intubation endotrachéale.
Qu’en est-il de l’utilisation potentielle du midazolam comme anticonvulsivant de première intention pour toutes les crises aiguës? ? Dans le service des accidents et des urgences, en série à prédominance adulte, le midazolam intraveineux33 et intramusculaire34 a été utilisé comme traitement de première intention des crises d’épilepsie. ectivement et en toute sécurité. Galvin et Jelinek33 ont rapporté que le midazolam intraveineux seul a réussi à arrêter les crises chez les 75 patients traités. Le midazolam intramusculaire est également rapidement efficace: chez 36 des 38 patients subissant des crises, dont sept étaient des enfants, les crises ont été contrôlées avec une moyenne de 1 minute et 53 secondes.34 Les deux patients dont les crises se sont poursuivies malgré le midazolam intramusculaire ont répondu à une autre benzodiazépine administrée par voie intraveineuse. .