PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3. Bien que son mécanisme d’action n’ait pas été entièrement caractérisé, l’ondansétron n’est pas un antagoniste des récepteurs de la dopamine. Les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT3 sont présents à la fois en périphérie sur les terminaisons nerveuses vagales et au centre dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de la zone postrema. Il n’est pas certain que l’action antiémétique de l’ondansétron soit médiée au niveau central, périphérique ou dans les deux sites. Cependant, la chimiothérapie cytotoxique semble être associée à la libération de sérotonine par les cellules d’entérochromaffine de l’intestin grêle. Chez l’homme, l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxyindolacétique (5-HIAA) augmente après l’administration de cisplatine parallèlement à l’apparition des vomissements. La sérotonine libérée peut stimuler les afférents vagaux via les récepteurs 5-HT3 et déclencher le réflexe de vomissement.
Pharmacodynamique
Chez les sujets sains, des doses intraveineuses uniques de 0,15 mg / kg d’ondansétron ont aucun effet sur la motilité œsophagienne, la motilité gastrique, la pression du sphincter œsophagien inférieur ou le temps de transit intestinal réduit. Il a été démontré que l’administration d’ondansétron sur plusieurs jours ralentit le transit colique chez des sujets sains. L’ondansétron n’a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine.
Électrophysiologie cardiaque
L’allongement de l’intervalle QTc a été étudié dans le cadre d’une étude croisée en double aveugle, à dose unique intraveineuse, contrôlée par placebo et 58 sujets sains. La différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après correction initiale était de 19,5 (21,8) millisecondes et de 5,6 (7,4) millisecondes après des perfusions intraveineuses de 15 minutes de 32 mg et 8 mg d’ondansétron, respectivement. Une relation exposition-réponse significative a été identifiée entre la concentration d’ondansétron et le ΔΔQTcF. En utilisant la relation exposition-réponse établie, 24 mg perfusés par voie intraveineuse pendant 15 minutes avaient un ΔΔQTcF moyen prédit (intervalle de prédiction supérieur à 95%) de 14,0 (16,3) millisecondes. En revanche, 16 mg perfusés par voie intraveineuse pendant 15 minutes en utilisant le même modèle avaient un ΔΔQTcF moyen prédit (intervalle de prédiction supérieur à 95%) de 9,1 (11,2) millisecondes. Dans cette étude, la dose de 8 mg perfusée pendant 15 minutes n’a pas prolongé l’intervalle QT de manière cliniquement pertinente.
Pharmacocinétique
Absorption
L’ondansétron est absorbé par le tractus gastro-intestinal et subit un métabolisme de premier passage. La biodisponibilité moyenne chez les sujets sains, après l’administration d’un seul comprimé de 8 mg, est d’environ 56%.
L’exposition systémique à l’ondansétron n’augmente pas proportionnellement à la dose. L’aire sous la courbe (ASC) d’un comprimé à 16 mg était 24% supérieure à celle prévue pour une dose de 8 mg. Cela peut refléter une certaine réduction du métabolisme de premier passage à des doses orales plus élevées.
Effets sur les aliments
La biodisponibilité est également légèrement améliorée par la présence de nourriture.
Distribution
La liaison de l’ondansétron aux protéines plasmatiques, mesurée in vitro, était de 70% à 76% sur la plage de concentration de 10 à 500 ng / mL. Le médicament en circulation se distribue également dans les érythrocytes.
Élimination
Métabolisme et excrétion
L’ondansétron est largement métabolisé chez l’homme, avec environ 5% d’une dose radiomarquée récupérée sous forme de composé d’origine de l’urine. Les métabolites sont observés dans les urines. La voie métabolique principale est l’hydroxylation sur le cycle indole, suivie d’une conjugaison ultérieure au glucuronide ou au sulfate.
Des études de métabolisme in vitro ont montré que l’ondansétron est un substrat pour les enzymes hépatiques du cytochrome P-450 humain, y compris CYP1A2, CYP2D6, et CYP3A4. En termes de renouvellement global de l’ondansétron, le CYP3A4 a joué le rôle prédominant. En raison de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, il est probable que l’inhibition ou la perte d’une enzyme (par exemple, le déficit génétique CYP2D6) sera compensée par d’autres et peut entraîner peu de changement dans les taux globaux d’élimination de l’ondansétron.
Bien que certains métabolites non conjugués aient une activité pharmacologique, ils ne se trouvent pas dans le plasma à des concentrations susceptibles de contribuer de manière significative à l’activité biologique de l’ondansétron.
Populations spécifiques
Âge
Population gériatrique
Une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie d’élimination sont observées chez les patients âgés de plus de 75 ans par rapport aux sujets plus jeunes.
Sexe
Des différences entre les sexes ont été observées dans la disposition de l’ondansétron administré en une seule dose. L’ampleur et le taux d’absorption sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes. Une clairance plus lente chez les femmes, un volume de distribution apparent plus petit (ajusté en fonction du poids) et une biodisponibilité absolue plus élevée ont entraîné des concentrations plasmatiques d’ondansétron plus élevées.Ces concentrations plasmatiques plus élevées peuvent en partie être expliquées par des différences de poids corporel entre les hommes et les femmes. On ne sait pas si ces différences liées au sexe étaient cliniquement importantes. Des informations pharmacocinétiques plus détaillées sont contenues dans les tableaux 5 et 6.
Tableau 5: Pharmacocinétique chez des sujets sains de sexe masculin et féminin après une dose unique d’un comprimé ZOFRAN 8 mg
Tableau 6: Pharmacocinétique chez les sujets sains de sexe masculin et féminin après une dose unique d’un comprimé ZOFRAN à 24 mg
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale ne devrait pas influencer de manière significative la clairance totale de l’ondansétron car la clairance rénale ne représente que 5% de la clairance globale. Cependant, la clairance plasmatique moyenne de l’ondansétron a été réduite d’environ 50% chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min). La réduction de la clairance était variable et non compatible avec une augmentation de la demi-vie.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la clairance est réduite de 2 fois et la demi-vie moyenne est augmentée à 11,6 heures contre 5,7 heures chez les sujets sains. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10 ou plus), la clairance est réduite de 2 à 3 fois et le volume de distribution apparent est augmenté avec une augmentation de la demi-vie à 20 heures.
Études d’interaction médicamenteuse
Inducteurs du CYP 3A4
L’élimination de l’ondansétron peut être affectée par les inducteurs du cytochrome P-450. Dans un essai pharmacocinétique portant sur 16 patients épileptiques maintenus de manière chronique sous inducteurs du CYP3A4, carbamazépine ou phénytoïne, une réduction de l’ASC, de la Cmax et de la t½ d’ondansétron a été observée. Cela a entraîné une augmentation significative de la clairance de l’ondansétron. Cependant, cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Agents chimiothérapeutiques
La carmustine, l’étoposide et le cisplatine n’affectent pas la pharmacocinétique de l’ondansétron.
Antiacides
L’administration concomitante d’antiacides ne modifie pas l’absorption de l’ondansétron.
Études cliniques
Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie
Chimiothérapie hautement émétogène
Dans 2 essais randomisés en double aveugle en monothérapie, une dose orale unique de 24 mg de ZOFRAN était supérieure à un contrôle placebo historique pertinent dans la prévention des nausées et des vomissements associés au cancer hautement émétogène chimiothérapie, y compris cisplatine supérieure ou égale à 50 mg / m2. L’administration de stéroïdes a été exclue de ces essais cliniques. Plus de 90% des patients recevant une dose de cisplatine supérieure ou égale à 50 mg / m2 dans le comparateur historique-placebo, ont eu des vomissements en l’absence de traitement antiémétique.
Le premier essai comparait des doses orales d’ondansétron 24 mg en dose unique, 8 mg toutes les 8 heures pour 2 doses et 32 mg en dose unique chez 357 patients adultes cancéreux recevant des schémas de chimiothérapie contenant du cisplatine supérieur ou égal à 50 mg / m2. La première ou la dose unique a été administrée 30 minutes avant la chimiothérapie. Un total de 66% des patients du groupe ondansétron 24 mg une fois par jour, 55% du groupe ondansétron 8 mg deux fois par jour et 55% du groupe ondansétron 32 mg une fois par jour ont terminé la période d’essai de 24 heures avec 0 épisodes émétiques et aucun antiémétique de secours, le critère principal d’efficacité. Chacun des 3 groupes de traitement s’est révélé statistiquement significativement supérieur à un contrôle placebo historique.
Dans le même essai, 56% des patients recevant une dose orale unique de 24 mg d’ondansétron n’ont présenté aucune nausée pendant la Période d’essai de 24 heures, comparé à 36% des patients du groupe ondansétron oral 8 mg deux fois par jour (P = 0,001) et 50% du groupe ondansétron oral 32 mg une fois par jour. Les schémas posologiques de ZOFRAN 8 mg deux fois par jour et 32 mg une fois par jour ne sont pas recommandés pour la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie hautement émétogène.
Dans un deuxième essai, efficacité d’une dose orale unique de 24 mg de ZOFRAN pour la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétogène, y compris le cisplatine supérieur ou égal à 50 mg / m2, a été confirmé.
Chimiothérapie modérément émétogène
A randomisé , une étude à double insu, contrôlée par placebo, a été menée aux États-Unis chez 67 patients recevant une chimiothérapie à base de cyclophosphamide contenant de la doxorubicine. La première dose de 8 mg de ZOFRAN a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, avec une dose ultérieure 8 heures après la première dose, suivie de 8 mg de ZOFRAN deux fois par jour pendant 2 jours après la fin de la chimiothérapie.
ZOFRAN s’est avéré significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les vomissements. La réponse au traitement était basée sur le nombre total d’épisodes émétiques au cours de la période d’essai de 3 jours. Les résultats de cet essai sont résumés dans le tableau 7.
Tableau 7: Épisodes émétiques – Réponse au traitement chez les patients recevant une chimiothérapie modérément émétogène (régime à base de cyclophosphamide contenant de la doxorubicine)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Valeur P | |
| Réponse au traitement | |||
| 0 Épisodes émétiques | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 à 2 épisodes émétiques | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Plus de 2 épisodes émétiques / retirés | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Nombre médian d’épisodes émétiques | 0,0 | Non définia | |
| Temps médian avant le premier épisode émétique (heures) | Indéfinib | 6,5 | |
| a Médiane indéfinie car au moins 50% des patients ont été retirés ou en ont eu plus de 2 épisodes émétiques. b Médiane indéfinie car au moins 50% des patients n’ont pas eu d’épisodes émétiques. |
|||
Dans une étude américaine en double aveugle portant sur 336 patients recevant une chimiothérapie à base de cyclophosphamide contenant soit du méthotrexate soit de la doxorubicine, ZOFRAN 8 mg administré deux fois par jour jour, s’est avéré aussi efficace que ZOFRAN 8 mg administré 3 fois par jour pour prévenir les nausées et les vomissements. ZOFRAN 8 mg trois fois par jour n’est pas un schéma recommandé pour le traitement de la chimiothérapie modérément émétogène.
La réponse au traitement était basée sur le nombre total d’épisodes émétiques au cours de la période d’essai de 3 jours. Voir le tableau 8 pour plus de détails sur les schémas posologiques étudiés et les résultats de cet essai.
Tableau 8: Épisodes émétiques – Réponse au traitement après l’administration des comprimés ZOFRAN deux fois par jour et trois fois par jour
| Comprimés ZOFRAN | ||
| 8 mg deux fois par joura (n = 165) |
8 mg trois fois par jourb (n = 171) |
|
| Traitement réponse | ||
| 0 épisodes émétiques | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 épisodes émétiques | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Plus plus de 2 épisodes émétiques / retirés | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Nombre médian d’épisodes émétiques | 0.0 | 0.0 |
| Temps médian avant le premier épisode émétique (h) | Indéfinic | Non définic |
| Scores médians de nausée (0-100) d | 6 | 6 |
| a Les 8 premiers -mg dose a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie émétisante, avec une dose ultérieure de 8 mg 8 heures après la première dose, suivie de 8 mg administrés deux fois par jour pendant 2 jours après la fin de la chimiothérapie. b Le la première dose de 8 mg a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie émétogène, avec des doses subséquentes de 8 mg 4 heures et 8 heures après la première dose, suivies de 8 mg administrés 3 fois par jour pendant 2 jours après la fin de la chimiothérapie . c Médiane indéfinie car au moins 50% des patients n’ont pas eu d’épisodes émétiques. d Évaluation à l’échelle visuelle analogique: 0 = pas de nausée, 100 = nausée aussi grave que possible. |
||
Retraitement
Dans les essais à bras unique, 148 patients recevant une chimiothérapie à base de cyclophosphamide ont été retraités avec ZOFRAN 8 mg th ree fois par jour pendant la chimiothérapie subséquente pour un total de 396 cycles de retraitement. Aucun épisode émétique n’est survenu dans 314 (79%) des cycles de retraitement, et seulement 1 à 2 épisodes émétiques sont survenus dans 43 (11%) des cycles de retraitement.
Essais pédiatriques
Trois essais en ouvert, à un seul bras, non américains ont été menés auprès de 182 patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans atteints d’un cancer qui ont reçu une variété de schémas thérapeutiques à base de cisplatine ou de non-cisplatine. La dose initiale d’injection de ZOFRAN variait de 0,04 à 0,87 mg par kg (dose totale de 2,16 mg à 12 mg) suivie de l’administration de doses orales de ZOFRAN allant de 4 à 24 mg par jour pendant 3 jours. Dans ces essais, 58% des 170 patients évaluables ont eu une réponse complète (aucun épisode émétique) au jour 1. Dans 2 essais, les taux de réponse à ZOFRAN 4 mg trois fois par jour chez les patients de moins de 12 ans étaient similaires à ZOFRAN 8 mg trois fois par jour chez les patients de 12 à 18 ans. La prévention des vomissements chez ces patients pédiatriques était essentiellement la même que chez les adultes.
Nausées et vomissements induits par les radiations
Irradiation corporelle totale
Dans un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle chez 20 patients, 8 mg de ZOFRAN administré 1,5 heure avant chaque fraction de radiothérapie pendant 4 jours a été significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les vomissements induits par l’irradiation corporelle totale. L’irradiation corporelle totale consistait en 11 fractions (120 cGy par fraction) sur 4 jours pour un total de 1 320 cGy. Les patients ont reçu 3 fractions pendant 3 jours, puis 2 fractions le jour 4.
Radiothérapie à une seule fraction à haute dose
Dans un essai contrôlé par actif, en double aveugle chez 105 patients recevant une seule radiothérapie à haute dose (800 à 1000 cGy) sur un champ antérieur ou postérieur supérieur ou égal à 80 cm2 à l’abdomen, ZOFRAN s’est avéré significativement plus efficace que le métoclopramide en ce qui concerne le contrôle complet des vomissements (0 épisodes émétiques). Les patients ont reçu la première dose de ZOFRAN (8 mg) ou de métoclopramide (10 mg) 1 à 2 heures avant la radiothérapie. Si la radiothérapie était administrée le matin, 8 mg de ZOFRAN ou 10 mg de métoclopramide étaient administrés en fin d’après-midi et répétés à nouveau avant le coucher. Si la radiothérapie était administrée l’après-midi, les patients ne prenaient 8 mg de ZOFRAN ou 10 mg de métoclopramide qu’une seule fois avant le coucher. Les patients ont continué les doses de médicaments oraux trois fois par jour pendant 3 jours.
Radiothérapie fractionnée quotidienne
Dans un essai contrôlé en double aveugle, contrôlé par un actif, chez 135 patients recevant un traitement de 1 à 4 -cours hebdomadaire de radiothérapie fractionnée (180 doses de cGy) sur une taille de champ supérieure ou égale à 100 cm2 au niveau de l’abdomen, ZOFRAN a été significativement plus efficace que la prochlorpérazine en ce qui concerne le contrôle complet des vomissements (0 épisodes émétiques). Les patients ont reçu la première dose de ZOFRAN (8 mg) ou de prochlorpérazine (10 mg) 1 à 2 heures avant la première fraction de radiothérapie quotidienne, avec des doses subséquentes de 8 mg environ toutes les 8 heures chaque jour de radiothérapie.
Nausées et vomissements postopératoires
Dans 2 essais contrôlés par placebo en double aveugle (l’un mené aux États-Unis et l’autre à l’extérieur des États-Unis) chez 865 femmes subissant des interventions chirurgicales en milieu hospitalier, ZOFRAN 16 mg en dose unique ou un placebo a été administré une heure avant l’induction de l’anesthésie générale équilibrée (barbiturique, opioïde, protoxyde d’azote, blocage neuromusculaire et supplément d’isoflurane ou d’enflurane), ZOFRAN a été significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les nausées et vomissements postopératoires.
Aucun essai n’a été réalisé chez des hommes.