Sulla base delle nuove scoperte, i ricercatori propongono un modello più complesso di come si manifesta l’autismo.
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Non esiste un gene che, se mutato, provochi l’autismo. Ma negli ultimi dieci anni, i ricercatori hanno identificato centinaia di variazioni genetiche che sembrano influenzare lo sviluppo del cervello in modi che aumentano il rischio di autismo. Tuttavia, questi scienziati hanno cercato principalmente varianti nel DNA che codificano direttamente i mattoni delle proteine. Ora, un nuovo studio che esamina il cosiddetto DNA non codificante ha scoperto che anche le alterazioni nelle regioni che regolano l’attività genica possono contribuire all’autismo. E sorprendentemente, queste variazioni tendevano ad essere ereditate da padri non autistici.
“Questo è davvero un buon articolo, è piuttosto provocatorio e ci fa pensare a un modo diverso”, dice Lucia Peixoto, una neuroscienziato e biologo computazionale presso la Washington State University di Spokane, che non è stato coinvolto nella ricerca. “Penso che sia un grande contributo al campo”.
La ricerca sul rischio genetico per l’autismo si è concentrata principalmente su come le mutazioni che sorgono spontaneamente nel genoma di un individuo, anziché essere ereditate da un genitore, interrompono le regioni che codificano le proteine e portano alla condizione. Questo perché queste mutazioni sporadiche hanno effetti relativamente ampi e studi hanno dimostrato che tali mutazioni, sebbene singolarmente rare, insieme contribuiscono a circa il 25-30% dei casi, afferma Jonathan Sebat, genetista dell’Università della California, San Diego. Ma solo il 2% circa del genoma è costituito da aree codificanti proteine. Sebat afferma che la grande porzione non codificante del nostro DNA, spesso precedentemente denominata “DNA spazzatura”, è stata finora ignorata nella ricerca sull’autismo.
Il team di Sebat era particolarmente interessato alle parti del DNA non codificante che regolano il gene Espressione. Hanno esaminato sequenze dell’intero genoma di 829 famiglie che includevano individui autistici, i loro fratelli non autistici ei loro genitori. La valutazione dell’influenza dei singoli cambiamenti di base del DNA è particolarmente difficile nelle regioni non codificanti, quindi hanno invece identificato alterazioni più grandi, le cosiddette varianti strutturali, in cui grandi sequenze di DNA vengono invertite, duplicate o eliminate.
Ogni individuo ha migliaia di varianti strutturali nel proprio genoma, quindi i ricercatori hanno ristretto la loro analisi per esaminare solo una manciata di regioni regolatorie dove la variazione genetica sembrava più probabile che causasse interruzioni. Hanno scelto queste aree trovando regioni in cui la popolazione generale ha meno variazioni del previsto, suggerendo che il cambiamento genetico s ci potrebbe essere dannoso. Questi includevano siti coinvolti nella regolazione dell’attività genica durante lo sviluppo del cervello e nell’avvio della trascrizione dei geni.
Gli scienziati hanno quindi esaminato se le varianti strutturali in queste regioni fossero associate all’autismo esaminando il modello di trasmissione dai genitori al loro autistico e bambini non autistici. I ricercatori hanno ipotizzato che le madri abbiano maggiori probabilità di trasmettere varianti genetiche che promuovono l’autismo. Questo perché il tasso di autismo nelle donne è molto inferiore a quello degli uomini e si pensa che le donne possano portare gli stessi fattori di rischio genetici senza avere alcun segno di autismo. Ma quando una madre trasmette questi geni ai suoi figli, questi non sono protetti allo stesso modo e quindi ne saranno influenzati.
Il team ha scoperto che le madri hanno trasmesso solo la metà delle loro varianti strutturali ai loro bambini autistici— una frequenza che ci si aspetterebbe solo per caso, suggerendo che le varianti ereditate dalle madri non erano associate all’autismo. Ma sorprendentemente, i padri hanno trasmesso sostanzialmente più del 50% delle loro varianti. Ciò suggerisce che i bambini autistici potrebbero aver ereditato varianti di rischio nelle regioni regolatorie dai loro padri ma non dalle loro madri, i ricercatori riferiscono oggi su Science.
Per verificare che questo risultato reggesse, il team di Sebat ne ha testato un secondo, campione più ampio di 1771 famiglie. Ancora una volta, i bambini autistici hanno ricevuto più varianti strutturali dai loro padri ma non dalle madri, sebbene la dimensione dell’effetto non fosse così grande in questo secondo campione.
“Questo è completamente opposto a … quello che avevamo precedentemente ipotizzato “, dice Sebat. Peixoto trova sorprendente anche il bias paterno, sebbene sospettasse già che la componente ereditaria dell’autismo sarebbe stata più evidente nelle regioni non codificanti. Rispetto alle mutazioni nelle regioni codificanti proteine, le varianti nelle regioni regolatorie di solito hanno” effetti minori ma additivi. E quando hai un effetto minore, è molto più probabile che tu passi di generazione in generazione.”
Sulla base di questi risultati, Sebat propone un modello più complesso di come si manifesta l’autismo, in cui le madri trasmettono mutazioni che interessano le regioni codificanti, che hanno grandi effetti da cui le donne sono protette, mentre i padri trasmettono varianti che influenzano regioni non codificanti; i loro effetti sono molto più moderati e possono causare sintomi solo se combinati con varianti di rischio delle madri.
Dalila Pinto, genetista molecolare presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai a New York City, afferma che lo studio fornisce “risultati preliminari molto perspicaci.” Ha detto che sarà interessata a vedere se i risultati vengono replicati in database genomici ancora più grandi e se verranno identificate varianti aggiuntive. Peixoto concorda: sebbene la ricerca sia ancora in una fase iniziale, dice, “apre una porta in un direzione diversa “.