RELEVÂNCIA DAS CONVULSÕES DE SUSPENSÃO DE ÁLCOOL EM ROEDORES PARA A CONDIÇÃO HUMANA
Embora as apreensões de abstinência de álcool em roedores não representem um modelo perfeito de apreensão de abstinência de álcool em humanos , a evidência disponível indica que os modelos animais são válidos em muitos aspectos. Como observado, a maioria das crises de abstinência de álcool em humanos são crises tônico-clônicas generalizadas. Da mesma forma, as várias formas de convulsões de abstinência de álcool em roedores representam convulsões generalizadas. Em humanos e roedores, o pico de incidência de convulsões generalizadas relacionadas à abstinência de álcool ocorre entre 20 a 24 horas após a interrupção da ingestão de álcool. Além de exibir características comportamentais compartilhadas, os sistemas cerebrais subjacentes às convulsões de abstinência do álcool em humanos e roedores são provavelmente semelhantes entre as espécies. Não há atividade paroxística cortical no eletroencefalograma durante crises de abstinência de álcool tônico-clônico evocadas por audição em roedores (Hunter et al., 1973; Maxson e Sze, 1976). A atividade epileptiforme também é rara no eletroencefalograma registrado entre episódios de convulsões tônico-clônicas de abstinência de álcool em humanos (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). A falta de atividade epiléptica cortical interictalmente durante a abstinência de álcool sugere que as crises de abstinência podem não ser iniciadas por hiperexcitabilidade cortical, mas, em vez disso, resultam da função anormal de redes neuronais subcorticais que eventualmente desencadeiam descargas de convulsões no córtex. Uma rede neuronal de interesse é a via auditiva do tronco cerebral, que foi implicada na AGS em roedores (ver discussão anterior). De fato, anormalidades significativas nos potenciais evocados auditivos foram relatadas em humanos sofrendo de convulsões de abstinência de álcool, incluindo aumento da latência para a onda V, que é única para indivíduos que sofrem de convulsões de abstinência de álcool (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ) Os neurônios IC são a principal fonte da onda V nos potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (Hughes e Fino, 1985), sugerindo que anormalidades na função dos neurônios IC podem contribuir para a gênese das convulsões de abstinência do álcool em humanos, como se acredita ser o caso em roedores. Na verdade, os neurônios IC não são apenas um componente da rede neuronal para crises de abstinência de álcool, mas também desempenham um papel importante em outros modelos de epilepsia e são considerados um local crítico para a gênese das crises tônico-clônicas, qualquer que seja a etiologia subjacente (Faingold, 1999).
Os mecanismos de plasticidade neuronal podem desempenhar um papel na suscetibilidade a convulsões de abstinência de álcool em humanos e roedores. Em humanos, o número de desintoxicações, não a quantidade absoluta de ingestão de álcool, é a que melhor prediz a probabilidade de convulsões subsequentes por abstinência de álcool (Ballenger e Post, 1978). Estudos semelhantes em roedores mostraram que experiências repetidas de abstinência de álcool aumentam a gravidade e a duração das convulsões de abstinência subsequentes. Por exemplo, este foi o caso do estudo de Becker e Hale (1993) no qual camundongos machos adultos foram cronicamente expostos ao vapor de etanol por inalação. Os animais em um grupo de abstinência múltipla experimentaram três períodos de exposição de 16 horas separados por períodos de abstinência de 8 horas; um único grupo de abstinência recebeu uma única sessão de 16 horas de exposição ao etanol. A gravidade do HIC foi significativamente maior no grupo de abstinência múltipla do que no grupo de abstinência única. Em estudos adicionais, camundongos que experimentaram vários episódios de abstinência foram encontrados para ter maior suscetibilidade a convulsões induzidas por quimiocvulsivantes (Becker et al., 1998). Além disso, em ratos, múltiplos episódios de abstinência do tratamento crônico com álcool facilitam a taxa de desenvolvimento de kindling de CI, ao mesmo tempo que inibem a evolução de kindling da amígdala e do hipocampo (Gonzalez et al., 2001; McCown e Breese, 1990). Esta observação fornece mais suporte para o conceito de que os sistemas do tronco cerebral que abrangem o IC são críticos para o início das crises de abstinência de álcool, enquanto os mecanismos do prosencéfalo mediando as crises “límbicas” (o equivalente a crises parciais complexas em humanos) não desempenham um papel importante, pelo menos no desencadeamento dessas convulsões. Esta conclusão é consistente com as observações de estudos do metabolismo da glicose cerebral (consulte a seção anterior intitulada Alterações metabólicas após a abstinência de álcool). Em usuários crônicos de álcool, parece provável que efeitos semelhantes aos de queima de desintoxicações múltiplas levam à hiperexcitabilidade em neurônios IC, que predispõe ainda mais a convulsões de abstinência (Duka et al., 2004).
De modo geral, as várias linhas de evidências discutidas nesta seção apóiam a visão de que os mecanismos neurais que mediam a abstinência de álcool tônico-clônico convulsões em humanos e roedores são semelhantes.Os modelos animais representam sistemas de teste apropriados para a avaliação de agentes úteis no tratamento de convulsões de abstinência de álcool em humanos? Os dados disponíveis sugerem que os modelos podem ser aplicados para a identificação de agentes úteis na prevenção de convulsões de abstinência do álcool, mas pode haver limitações, conforme destacado pelo que parece ser uma baixa concordância entre a eficácia dos benzodiazepínicos nos modelos e seu uso na prática clínica . Nos Estados Unidos, os benzodiazepínicos são considerados os medicamentos de escolha para tratar a abstinência de álcool e prevenir a ocorrência de convulsões (D “Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). Na Europa, carbamazepina, clormethiazol e valproato são frequentemente usados. Benzodiazepínicos mostraram ser protetores em alguns modelos animais de convulsões de abstinência de álcool (Becker e Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), embora possam não exibir alta potência (ver Tabela 4). Na verdade, benzodiazepínicos geralmente têm baixa potência em modelos de convulsões tônicas, como o teste de eletrochoque máximo (ver Tabela 4). Em modelos animais, os benzodiazepínicos são modestamente eficazes na prevenção do aumento da gravidade da abstinência que ocorre com retiradas repetidas (Ulrichsen et al., 1995), embora as drogas também possam produzir uma piora paradoxal (Becker e Veatch, 2002), e nem todos os estudos produziram resultados positivos (Mhatre et al., 2001), indicando que é necessário cuidado ao usar benzodiazepínicos para alc desintoxicação de ohol. A abstinência de álcool foi associada a alterações na composição das subunidades dos receptores GABAA, incluindo um aumento na expressão da subunidade α4 que confere insensibilidade aos benzodiazepínicos (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003 ) A experiência clínica demonstra que os benzodiazepínicos reduzem o risco de convulsões recorrentes em pacientes que apresentam convulsão de abstinência de álcool (D “Onofrio et al., 1999), de modo que na prática não há resistência completa aos benzodiazepínicos. No entanto, outros moduladores do receptor GABAA além benzodiazepínicos que não deveriam perder atividade podem ser agentes terapêuticos superiores. Na verdade, o clormethiazol é um modulador positivo dos receptores GABAA, que, em contraste com os benzodiazepínicos, tem alta eficácia em aumentar os receptores GABAA contendo subunidades α4 (Usala et al., 2003). O clormetiazol demonstrou proteger temporariamente contra convulsões de abstinência de álcool em camundongos retirados da exposição ao etanol inalado (Green et al., 1990) e, na Europa Central, a droga representa o padrão de cuidado para o tratamento agudo de abstinência de álcool (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). É interessante especular que o clormetiazol pode ser superior aos benzodiazepínicos no tratamento ração da abstinência do álcool como resultado de sua atividade como modulador das isoformas do receptor GABAA insensíveis aos benzodiazepínicos.
A carbamazepina pode diminuir o desejo por álcool após a abstinência, mas há poucas evidências de que previna convulsões e delírio. Na verdade, a carbamazepina foi inativa no bloqueio de HIC relacionada à abstinência de álcool em camundongos (Grant et al., 1992), e apenas doses muito altas foram capazes de suprimir AGS relacionada à abstinência em ratos (Chu, 1979). Curiosamente, em humanos, a fenitoína não é eficaz na proteção contra a recorrência de convulsões de abstinência do álcool (Rathlev et al., 1994). O modelo animal, portanto, mostra uma boa correspondência com a experiência clínica. O valproato também tem alguma atividade protetora contra a abstinência do álcool HIC em camundongos (Goldstein, 1979), e o topiramato também pode proteger contra o aumento da suscetibilidade a ataques em ratos dependentes de etanol (Cagetti et al., 2004). Há um interesse crescente no potencial da gabapentina como um tratamento para abstinência de álcool, visto que resultados encorajadores foram produzidos em vários pequenos estudos clínicos (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003). Estudos em animais confirmam que a gabapentina tem atividade protetora contra convulsões de abstinência de etanol. Por exemplo, em ratos submetidos à abstinência de álcool, gabapentina em doses de 50 a 100 mg / kg diminuiu a incidência de AGS (Watson et al., 1997). A vigabatrina também pode ser útil na abstinência do álcool, mas os dados de estudos em animais ainda não estão disponíveis (Stuppaeck et al., 1996).