SCID típica ou clássica
A SCID pode ser herdada como uma característica genética autossômica recessiva ou ligada ao X. Traços humanos, incluindo as doenças genéticas clássicas, são o produto da interação de dois genes: um recebido do pai e outro da mãe.
Desordens genéticas recessivas ocorrem quando um indivíduo herda duas cópias de um anormal gene para a mesma característica, um de cada pai. Se um indivíduo herda um gene normal e um gene para a doença, a pessoa será portadora da doença, mas geralmente não apresentará sintomas. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene alterado e terem um filho afetado é de 25% em cada gravidez. O risco de ter um filho portador como os pais é de 50% a cada gravidez. A chance de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.
A SCID também pode ser herdada como um transtorno ligado ao X. Os distúrbios genéticos ligados ao X são causados por um gene anormal no cromossomo X e se manifestam principalmente em homens. Mulheres que têm um gene alterado presente em um de seus cromossomos X são portadoras dessa doença. As mulheres portadoras geralmente não apresentam sintomas porque as mulheres têm dois cromossomos X e apenas um carrega o gene alterado. Os machos têm um cromossomo X que é herdado de sua mãe e se um macho herda um cromossomo X que contém um gene alterado, ele desenvolverá a doença. Portadoras de um transtorno ligado ao X têm 25% de chance a cada gravidez de ter uma filha portadora como elas, 25% de chance de ter uma filha não portadora, 25% de chance de ter um filho afetado com a doença e 25% de chance de ter um filho não afetado. Se um homem com um distúrbio ligado ao X for capaz de se reproduzir, ele passará o gene alterado para todas as suas filhas que serão portadoras. Um homem não pode passar um gene ligado ao X para seus filhos porque os homens sempre passam seu cromossomo Y em vez de seu cromossomo X para a prole masculina.
Bebês recém-nascidos com SCID desenvolvem sintomas semelhantes, incluindo dificuldade para ganhar peso, diarreia e infecções recorrentes. Existem quatro categorias principais de SCID típicas ou clássicas com base nas células do sistema imunológico (células T, B ou NK) defeituosas. As categorias são mais importantes para considerações de tratamento.
Imunodeficiência combinada grave B-positiva, NK-negativa (T-B + NK- SCID)
T-negativa, B-positiva, SCID natural killer (NK) -negativo (T-B + NK-) é um tipo de SCID que ocorre quando as células T e as células NK não podem responder aos fatores de crescimento (citocinas) necessários para se desenvolver e sobreviver no corpo. A causa mais comum de T-B + NK-SCID é a SCID recessiva ligada ao X (X-SCID) causada por um gene IL2RG alterado encontrado no cromossomo X. O gene IL2RG codifica a subunidade gama da proteína (γc) dos receptores de citocina para interleucina (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. O receptor γc é defeituoso em meninos com X-SCID e não pode enviar sinais dos fatores de crescimento necessários para fazer células T e células NK funcionais. As células B nesses pacientes também não são funcionais sem a ajuda das células T.
T-B + NK-SCID também pode ser causado por mutações autossômicas recessivas no gene JAK3. Como no X-SCID, as células T e as células NK no corpo precisam da proteína JAK3 para responder aos fatores de crescimento necessários para se desenvolver e sobreviver no corpo. Os defeitos no gene JAK3 são agora conhecidos por causar a maioria dos casos autossômicos recessivos de T-B + NK- SCID.
B-negativo, NK-positivo imunodeficiência combinada grave (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID é causado por um defeito nas células T e B, mas não nas células NK. As células T e B no corpo precisam de fatores de crescimento e da expressão de um receptor de antígeno para se desenvolver e sobreviver. Cada célula T ou célula B reconhece um antígeno único (parte de uma bactéria invasora, fungo ou vírus) por meio de seu receptor de antígeno específico. A maquinaria celular necessária para fazer um receptor de antígeno único inclui os genes ativadores de recombinase 1 (RAG1) e 2 (RAG2). Muitas mutações em RAG1 ou RAG2 resultam em proteína ausente ou não funcional causando T-B-NK + SCID. Se uma mutação causar uma função reduzida nas proteínas RAG1 ou RAG2, então pode ocorrer SCID atípico ou com vazamento (veja abaixo).
Outras causas mais raras de TB-NK + SCID resultam de defeitos em outros genes também necessários para fazer o receptor de antígeno incluindo o gene DCLRE1C que codifica para a proteína Artemis, notavelmente com uma frequência mais alta na população nativa americana de língua Athabascan do sudoeste. Outros distúrbios sensíveis à radiação causados por genes autossômicos recessivos (PRKDC, LIG4, NHEJ1) raramente também causam T-B-NK + SCID. Todas essas são formas autossômicas recessivas de SCID.
Imunodeficiência combinada grave NK-negativa e B-negativa (TB-NK-SCID)
A deficiência de adenosina desaminase é a causa mais comum de TB -NK- SCID. O ADA ‑ SCID, causado por um gene alterado do ADA, é autossômico recessivo.Indivíduos com ADA ‑ SCID não têm células T, B ou NK e, portanto, tendem a adquirir doenças bacterianas, fúngicas e virais. Há alguma variação no momento em que os pacientes com ADA-SCID desenvolvem sintomas, dependendo do defeito específico no gene ADA. Alguns pacientes desenvolvem sintomas logo após o nascimento (início precoce) e outros posteriormente (início tardio ou tardio). Indivíduos com ADA-SCID atrasado podem ser perdidos no teste de triagem neonatal porque eles podem ter um número detectável de linfócitos. O teste funcional do ADA é então necessário para fazer o diagnóstico.
Outra forma de TB-NK-SCID é causada por mutações na adenilato quinase 2 (AK2), um gene envolvido no desenvolvimento de linfócitos e outros leucócitos as células da medula óssea são necessárias para combater a infecção. Defeitos em AK2 resultam em uma forma grave de SCID denominada disgenesia reticular e geralmente é acompanhada por defeitos na audição e neutrófilos baixos também. A neutropenia profunda resulta em risco precoce de infecções graves.
Imunodeficiência combinada grave B-positiva, NK-positiva (T-B + NK + SCID)
Defeitos seletivos apenas para as células T causar T-B + NK + SCID e resultar da perda de um receptor de citocina (ou fator de crescimento) ou receptor de antígeno de célula T, ambos necessários para que as células T se desenvolvam e sobrevivam. A deficiência da cadeia alfa do receptor IL-7 (gene IL7R) é a forma mais comum desta categoria de SCID. Em humanos, a IL-7 é crítica para a sobrevivência das células T, mas não das células B nem das células NK. Foi relatado que defeitos mais raros nos componentes do receptor de antígeno de células T causam T-B + NK + SCID, incluindo mutações em CD3D, CD3E e CD247. Além disso, o gene PTPRC codifica uma proteína CD45 que é um regulador crítico do receptor de antígeno da célula T. Vários casos de mutações no gene PTPRC foram relatados como causadores de T-B-NK + SCID. Todos esses genes são autossômicos recessivos.
Leaky SCID (também conhecido como síndrome de Omenn ou SCID atípico)
Alguns bebês com SCID podem ter números de células T detectáveis ou mesmo elevados em uma condição denominado SCID atípico ou com fugas. Esses pacientes têm apenas defeitos parciais em genes causadores de SCID conhecidos, permitindo a produção de um pequeno número de células T. Essas células T não fornecem proteção contra infecções, mas são superativadas, causando inflamação e danos semelhantes a uma doença auto-imune. Leaky SCID é a síndrome clínica que ocorre com erupções cutâneas com coceira severa, linfonodos aumentados, baço e fígado e diarreia crônica. Normalmente, o SCID com vazamento é decorrente da função parcial dos genes RAG1 ou RAG2, mas também foi relatado em outras formas de SCID. É importante notar que o vazamento de SCID deve ser diferenciado do enxerto de células T maternas que podem cruzar a placenta durante a gravidez ou parto e, na ausência de células T fetais, podem persistir no bebê após o nascimento. Essas células podem ser destrutivas para o bebê e causar sintomas semelhantes, complicando ainda mais o diagnóstico.
Variante SCID (células T persistentemente baixas, mas nenhum defeito nos genes SCID conhecidos)
O aumento de a triagem neonatal aumentou a detecção de bebês com células T persistentemente baixas, sem nenhum defeito conhecido em um gene SCID conhecido. Essas crianças requerem considerações especiais para investigação e tratamento adicionais e podem representar uma imunodeficiência combinada ou distúrbio semelhante ao SCID.