Bookshelf (Português)

Oogênese em mamíferos

A ovulação do ovo de mamífero segue um de dois padrões básicos, dependendo da espécie. Um tipo de ovulação é estimulado pelo ato da cópula. A estimulação física do colo do útero desencadeia a liberação de gonadotrofinas da hipófise. Essas gonadotrofinas sinalizam ao óvulo para retomar a meiose e iniciar os eventos que o expulsarão do ovário. Este mecanismo garante que a maioria das cópulas resultará em óvulos fertilizados, e os animais que utilizam este método de ovulação – coelhos e martas – têm uma reputação de sucesso na procriação.

A maioria dos mamíferos, no entanto, tem um padrão de ovulação periódico em que a fêmea ovula apenas em épocas específicas do ano. Esse período ovulatório é chamado de estro (ou seu equivalente em inglês, “calor”). Nesses casos, as pistas ambientais, principalmente a quantidade e o tipo de luz durante o dia, estimulam o hipotálamo a liberar o fator de liberação de gonadotrofina. Esse fator estimula o pituitária para liberar suas gonadotrofinas – hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) – que fazem com que as células foliculares se proliferem e secretem estrogênio. O estrogênio entra em certos neurônios e evoca o padrão de comportamento de acasalamento característico da espécie. As gonadotrofinas também estimulam o crescimento folicular e iniciam a ovulação. Assim, o estro e a ovulação ocorrem juntos.

Os humanos têm uma variação no tema da ovulação periódica. Embora as fêmeas humanas tenham ovulação cíclica (em média uma vez a cada 29,5 dias) e sem estro anual definitivo, a maior parte da fisiologia reprodutiva humana é compartilhada com outros primatas. A periodicidade característica dos primatas na maturação e liberação de óvulos é calle d o ciclo menstrual porque envolve o derramamento periódico de sangue e tecido endotelial do útero em intervalos mensais. * O ciclo menstrual representa a integração de três ciclos muito diferentes: (1) o ciclo ovariano, cuja função é amadurecer e liberar um oócito, (2) o ciclo uterino, cuja função é fornecer o ambiente apropriado para o desenvolvimento do blastocisto, e (3) o ciclo cervical, cuja função é permitir que os espermatozoides entrem no trato reprodutivo feminino apenas em o momento apropriado. Essas três funções são integradas por meio dos hormônios da hipófise, hipotálamo e ovário.

A maioria dos oócitos no adulto os ovários humanos são mantidos no estágio prolongado de diploteno da primeira prófase meiótica (freqüentemente referido como o estado dictato). Cada oócito é envolvido por um folículo primordial que consiste em uma única camada de células epiteliais da granulosa e uma camada menos organizada de células tecais mesenquimais (Figura 19.29). Periodicamente, um grupo de folículos primordiais entra em um estágio de crescimento folicular. Durante esse tempo, o oócito sofre um aumento de volume de 500 vezes (correspondendo a um aumento no diâmetro do oócito de 10 μm em um folículo primordial para 80 μm em um folículo totalmente desenvolvido). Concomitante com o crescimento do oócito, ocorre um aumento no número de células da granulosa folicular, que formam camadas concêntricas ao redor do oócito. Esta proliferação de células da granulosa é mediada por um fator parácrino, GDF9, um membro da família TGF-β (Dong et al. 1996). Ao longo desse período de crescimento, o oócito permanece no estágio dictado. O folículo totalmente desenvolvido contém, portanto, um grande oócito rodeado por várias camadas de células da granulosa. A parte mais interna dessas células ficará com o óvulo ovulado, formando o cúmulo, que envolve o óvulo no oviduto. Além disso, durante o crescimento do folículo, forma-se um antro (cavidade), que é preenchido por uma mistura complexa de proteínas, hormônios e outras moléculas. Assim como o oócito em maturação sintetiza fatores parácrinos que permitem que as células foliculares se proliferem, as células foliculares secretam fatores de crescimento e diferenciação (TGF-β2, VEGF, leptina, FGF2) que permitem que o oócito cresça e trazem os vasos sanguíneos para a região folicular (Antczak et al. 1997).

A qualquer momento, um pequeno grupo de folículos está amadurecendo. No entanto, após progredir para um determinado estágio, a maioria dos oócitos e seus folículos morrem. Para sobreviver, o folículo deve ser exposto aos hormônios gonadotrópicos e, “pegando a onda” no momento certo, deve cavalgá-lo até o pico.Assim, para que a maturação do oócito ocorra, o folículo precisa estar em um determinado estágio de desenvolvimento quando surgem as ondas de gonadotrofina.

O primeiro dia de sangramento vaginal é considerado o dia 1 do ciclo menstrual ( Figura 19.30). Esse sangramento representa o desprendimento do tecido endometrial e dos vasos sanguíneos que teriam auxiliado na implantação do blastocisto. Na primeira parte do ciclo (chamada de fase proliferativa ou folicular), a hipófise começa a secretar quantidades cada vez maiores de FSH. Quaisquer folículos em maturação que atingiram um determinado estágio de desenvolvimento respondem a esse hormônio com mais crescimento e proliferação celular. O FSH também induz a formação de receptores de LH nas células da granulosa. Logo após esse período de crescimento inicial do folículo, a hipófise começa a secretar LH. Em resposta ao LH, o bloco dictiado meiótico é quebrado. As membranas nucleares dos oócitos competentes se rompem e os cromossomos se reúnem para passar pela primeira divisão meiótica. Um conjunto de cromossomos é mantido dentro do oócito e o outro termina no pequeno corpo polar. Ambos são envolvidos pela zona pelúcida, que foi sintetizada pelo oócito em crescimento. É nesta fase que o ovo vai ser ovulado.

As duas gonadotrofinas, agindo juntas, causam o folículo células para produzir quantidades crescentes de estrogênio, que tem pelo menos cinco atividades principais na regulação da progressão do ciclo menstrual:

Faz com que o endométrio uterino comece sua proliferação e se torne enriquecido com vasos sanguíneos.

Faz com que o muco cervical afine, permitindo assim que os espermatozoides entrem nas porções internas do trato reprodutivo.

Causa um aumento no número de receptores FSH nas células da granulosa do folículos maduros (Kammerman e Ross 1975) enquanto fazem com que a pituitária reduza sua produção de FSH. Também estimula as células da granulosa a secretar o hormônio peptídico inibina, que também suprime a secreção de FSH pituitária (Rivier et al. 1986; Woodruff et al. 1988).

Em baixas concentrações, inibe a produção de LH, mas em altas concentrações, estimula-o.

Em concentrações muito altas e por longos períodos, o estrogênio interage com o hipotálamo, fazendo-o secretar o fator de liberação de gonadotrofina.

Conforme os níveis de estrogênio aumentam como resultado da produção folicular, os níveis de FSH diminuem. Os níveis de LH, entretanto, continuam a aumentar à medida que mais estrogênio é secretado. Como os estrogênios continuam a ser produzidos (dias 7–10), as células da granulosa continuam a crescer. A partir do dia 10, a secreção de estrogênio aumenta drasticamente. Este aumento é seguido no meio do ciclo por um enorme aumento de LH e um aumento menor de FSH. Experimentos com macacos fêmeas mostraram que a exposição do hipotálamo a mais de 200 pg de estrogênio por mililitro de sangue por mais de 50 horas resulta na secreção hipotalâmica do fator liberador de gonadotrofina. Esse fator causa a liberação subsequente de FSH e LH da pituitária. Dentro de 10 a 12 horas após o pico de gonadotropina, o ovo é ovulado (Figura 19.31; Garcia et al. 1981).

Embora o mecanismo detalhado da ovulação ainda não seja conhecido, a expulsão física do oócito maduro do folículo parece ser devido a um Aumento de colagenase, ativador de plasminogênio e prostaglandina induzido por LH no folículo (Lemaire et al. 1973). O mRNA para o ativador do plasminogênio tem estado dormente no citoplasma do oócito. O LH faz com que essa mensagem seja poliadenilada e traduzida nessa poderosa protease (Huarte et al. 1987). As prostaglandinas podem causar contrações localizadas nos músculos lisos do ovário e também podem aumentar o fluxo de água dos capilares ovarianos, aumentando a pressão do fluido no antro (Diaz-Infante et al. 1974; Koos e Clark 1982). Se a síntese de prostaglandina ovariana for inibida, a ovulação não ocorre. Além disso, a colagenase e a protease ativadora do plasminogênio soltam e digerem a matriz extracelular do folículo (Beers et al. 1975; Downs e Longo 1983). O resultado do LH, então, é o aumento da pressão folicular associada à degradação da parede do folículo. Um buraco é digerido através do qual o óvulo pode estourar.

Após a ovulação, a fase lútea do ciclo menstrual começa.As células restantes do folículo rompido, sob a influência contínua de LH, tornam-se o corpo lúteo. (Eles são capazes de responder a este LH porque o pico de FSH os estimula a desenvolver ainda mais receptores de LH.) O corpo lúteo secreta algum estrogênio, mas sua secreção predominante é a progesterona. Esse hormônio esteróide circula pelo útero, onde completa a tarefa de preparar o tecido uterino para a implantação do blastocisto, estimulando o crescimento da parede uterina e seus vasos sanguíneos. O bloqueio do receptor de progesterona com o esteróide sintético mifepristone (RU486) impede o espessamento da parede uterina e evita a implantação de um blastocisto † (Couzinet et al. 1986; Greb et al. 1999). A progesterona também inibe a produção de FSH, evitando assim a maturação de mais folículos e óvulos. (Por esta razão, uma combinação de estrogênio e progesterona tem sido usada em pílulas anticoncepcionais. O crescimento e maturação de novos óvulos são evitados desde que o FSH seja inibido.)

Se o óvulo não for fertilizado, o corpo lúteo degenera, a secreção de progesterona cessa e a parede uterina é removida. Com o declínio dos níveis séricos de progesterona, a pituitária secreta FSH novamente e o ciclo é renovado. No entanto, se ocorrer fertilização, o trofoblasto secreta um novo hormônio, a luteotropina, que faz com que o corpo lúteo permaneça ativo e os níveis de progesterona sérica permaneçam elevados. Assim, o ciclo menstrual permite a maturação e ovulação periódicas dos óvulos humanos e permite que o útero se desenvolva periodicamente em um órgão capaz de nutrir um organismo em desenvolvimento por 9 meses.

O óvulo e o esperma morrerão se não se encontrarem. Estamos agora de volta onde começamos: o cenário está montado para que a fertilização aconteça. Como F. R. Lillie reconheceu em 1919, “Os elementos que se unem são células individuais, cada uma à beira da morte; mas por sua união um indivíduo rejuvenescido é formado, o que constitui um elo no processo eterno da Vida.”