Como posso ter certeza de que o paciente tem colangitite biliar primária?
Quais sinais e sintomas são geralmente encontrados?
Fadiga e prurido são os sintomas mais comuns de colangite biliar primária (PBC), mas muitos pacientes são completamente assintomáticos. A fadiga é insidiosa e leva a uma redução gradual na quantidade de atividades da vida diária que podem ser realizadas por um indivíduo. O prurido tem variação diurna e tende a ser pior à noite. O prurido é sistêmico e pode envolver qualquer parte do corpo, embora às vezes envolva de forma característica e única as palmas das mãos e plantas dos pés, uma vez bem estabelecido.
O paciente típico com PBC é do sexo feminino e de meia-idade. A proporção mulher / homem é de 12: 1, e a idade média de apresentação é de 52. A doença foi relatada apenas em um punhado de adolescentes, e nenhum deles era homem ou pré-púbere. A PBC afeta todas as raças, embora haja variação geográfica na prevalência relatada, com prevalências mais altas relatadas principalmente em locais caucasianos e ocidentalizados.
Os achados do exame físico geralmente estão ausentes nos estágios iniciais da doença. Com prurido intenso, os pacientes desenvolverão estigmas de coceira crônica, como escoriações, pápulas com crosta vermelha ou nódulos hiperpigmentados, mas a erupção nunca precede a coceira. Em fases posteriores da doença, os pacientes podem desenvolver hepatomegalia, xantomas / xantalasmas, manchas melanóticas ou evidência de hipertensão portal (esplenomegalia, ascite, edema, encefalopatia).
Outros achados de exame comuns não são devidos ao doença por dizer, mas devido a outras doenças autoimunes comumente associadas. Aproximadamente 50% dos pacientes com PBC terão síndrome sicca e xeroftalmia e / ou xerostomia. Aproximadamente 15% dos pacientes com PBC também terão esclerodermia limitada ou síndrome CREST (calcinose, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerodactilia, telangiectasia) e podem ter telangiectasias dos lábios ou pontas dos dedos, esclerodactilia. Os pacientes podem ter queixas de que suas mãos ficam azuis com a exposição ao frio ou de sintomas de DRGE (doença do refluxo gastroesofágico). Observe que a síndrome costuma ser incompleta e os pacientes precisam apenas de duas das características CRES e -T para estabelecer o diagnóstico.
Anormalidades laboratoriais são as características mais sensíveis e específicas da doença, particularmente no início do curso da doença. quando os sintomas e os achados do exame podem estar ausentes. Aproximadamente 95% dos pacientes terão teste positivo para anticorpos antimitocondriais (AMA). Os AMAs são altamente específicos para PBC e geralmente são a primeira anormalidade laboratorial a ocorrer. Eles foram relatados em prevalência muito baixa (1-15%) em outras doenças hepáticas, como esteatohepatite não-alcoólica (NASH), hepatite C e hepatite autoimune (AIH), mas não se sabe se isso representa um AMA falso positivo ou a presença de PBC muito precoce em conjunto com outra doença hepática.
Pacientes com insuficiência hepática aguda também podem testar positivo para AMA e, em tais casos, acredita-se que seja uma reação imune à liberação de conteúdo hepatocelular de morte massiva de hepatócitos. A própria PBC nunca foi relatada como causadora de insuficiência hepática aguda. Pacientes com AMA positiva e nenhuma outra evidência clínica, laboratorial ou histológica de PBC devem ser acompanhados para determinar se outras características da doença se desenvolvem.
A segunda anormalidade laboratorial mais comum (mas não específica) é um aumento fosfatase alcalina (ALP). As transaminases (AST / SGOT e ALT / SGPT) também podem estar elevadas, mas menos de 400 U / L. Assim que o ALP começa a aumentar, o grau de elevação do ALP excede o das elevações das transaminases. O ALP está tipicamente entre 1 a 6 vezes elevado e geralmente é inferior a 1000 U / L. A GGT (gama-glutamiltransferase) aumenta em conjunto com a ALP. A lactato desidrogenase (LDH) é menor do que a ALT, o que reflete a observação de que a morte de hepotócitos ocorre em resposta à apoptose induzida por sais biliares, em vez de necrose hepática.
Outras anormalidades laboratoriais comumente encontradas incluem globulinas anormais, perfis lipídicos , diferencial celular e ANA positivo (anticorpos antinucleares). As globulinas totais podem estar elevadas, embora normalmente não no alto grau que é encontrado na HAI. Mesmo com um nível de globulina total normal, os níveis de subclasse de imunoglobulina individual podem ser anormais. O IgM está especificamente elevado no PBC, embora o IgG também esteja frequentemente elevado. Os níveis de IgA geralmente são normais.
Os perfis lipídicos podem ser marcadamente anormais. Os triglicerídeos não são afetados pelo PBC, mas o colesterol total costuma estar elevado e pode atingir níveis tão altos quanto 300 a 600 U / L. No início do processo da doença, a elevação se deve principalmente ao HDL, mas com o passar do tempo, o HDL cairá e o LDL aumentará.Na doença tardia, a lipoproteína X pode ser produzida, que tem uma densidade semelhante à VLDL e pode ser mal interpretada como um LDL elevado na densitometria automática. A eletroforese de lipoproteína pode identificar corretamente a presença ou ausência de lipoproteína X.
Outra anormalidade laboratorial peculiar (isto é, não compreendida), porém característica, são os eosinófilos séricos elevados, que estão presentes nos estágios iniciais da doença e desaparecem depois de vários anos.
Outros autoanticorpos além de AMA são freqüentemente encontrados no PBC. O mais comum são os anticorpos antinucleares (ANA), que estão presentes em 60% a 80% dos pacientes com PBC. Quase todos (80-100%) dos pacientes com PBC AMA-negativo terão teste positivo para ANA. O padrão de ANA pode ser qualquer variedade, embora o padrão anticentrômero seja bastante específico para a presença de síndrome de esclerodermia limitada (CREST), e os ANAs específicos de PBC (anti-sp100, anti-gp-210) aparecerão como múltiplos núcleos pontilhados pontos ou padrões de membrana nuclear na imunofluorescência.
Uma lista tabular ou gráfica de características e sinais e sintomas
Existem características patognomônicas ou características?
Não há características absolutamente patognomônicas da doença. No entanto, duas características são mais de 95% específicas para a doença: a presença de anticorpos antimitocondriais e lesões de ducto florido na biópsia hepática. Enquanto o AMA também é altamente sensível (95%), as lesões de ducto floridas são frequentemente difíceis de encontrar. Eles são mais comumente encontrados no estágio 2 da doença, mas são irregulares e desaparecem à medida que a doença progride e a ductopenia se desenvolve.
Quais são algumas apresentações clínicas menos comuns?
PBC negativo para AMA (também chamado de colangite autoimune ou colangiopatia autoimune) e a sobreposição de PBC com hepatite autoimune (síndrome de sobreposição) são relativamente incomuns e são variantes frequentemente diagnosticadas de PBC. Como os AMAs de baixo título podem flutuar para a faixa negativa, os valores baixos ou negativos em um paciente com suspeita de PBC devem ser repetidos, idealmente com um teste ELISA, que é mais sensível e menos dependente do operador do que a imunofluorescência. Após três AMAs negativos, o diagnóstico de PBC AMA-negativo pode ser feito, embora o tratamento e a resposta ao tratamento sejam idênticos aos PBC AMA-positivos.
A sobreposição com hepatite autoimune pode ser difícil de diagnosticar porque a maioria das características laboratoriais e histológicas da HAI também são encontradas no PBC. A presença de hepatite de interface grave e IgG elevada são as características mais específicas da síndrome de sobreposição PBC-AIH, embora ambas possam ser observadas em menor grau na PBC de rotina. Transaminases muito altas (AST ou ALT > 400 U / L) também sugere a presença de síndrome de sobreposição. A determinação do que é desproporcional para o PBC sozinho deve ser feita por um especialista que vê grandes volumes de pacientes com ambas as doenças, porque a consequência do diagnóstico da síndrome de sobreposição PBC-AIH é a adição de imunossupressão de longo prazo ao plano de tratamento do paciente. (Consulte a Tabela I.)
| Doença | Semelhanças | Diferenças |
| Colangite esclerosante primária | Colestase crônica, fadiga, prurido, IgM elevada | Estrias e dilatações em MRCP / ERCP; masculino > feminino |
| Hepatite autoimune | Feminino, autoimune, IgG elevado, células plasmáticas e hepatite de interface em biópsia, ANA positivo | Elevação de IgG > IgM, transaminases desproporcionalmente elevadas em comparação com ALP |
| Biliar secundária cirrose | Colestase crônica, prurido | Estenoses biliares extra-hepáticas por cálculos ou complicações cirúrgicas |
| Colestase induzida por drogas | Elevado ALP, GGT | História de ingestão de drogas |
| Dutopenia congênita | Elevado ALP, GGT dutopenia | Ausência de destruição inflamatória dos dutos |
| BRIC | Períodos de ALP e prurido elevados | Períodos de normalização espontânea de todo o fígado enzimas |
| Sarcoidose hepática | ALP elevada, GGT, hepatomegalia, prurido | Nível elevado de ACE, granulomas maiores, mais bem formados,e espalhados por todo o lóbulo; esplenomegalia na ausência de hipertensão portal |
Como posso confirmar o diagnóstico?
Quais exames devem ser solicitados primeiro?
O teste inicial deve incluir bilirrubina, ALP, transaminases, anticorpo antimitocondrial e ultrassonografia abdominal para excluir obstrução biliar.
Quais testes devem ser usados para confirmar os testes iniciais?
Uma mulher de meia idade com AMA positiva, sem obstrução extra-hepática e ALP elevada tem um valor preditivo positivo de 95% para ter PBC e não precisa de teste de confirmação se não houver suspeita de outras condições.Se o paciente não atender a esses critérios exatos, ou se houver suspeita de outra doença hepática concomitante, a biópsia hepática será necessária para estabelecer o diagnóstico. O achado diagnóstico em uma biópsia hepática é a colangite granulomatosa não supurativa (ou seja, uma lesão do ducto florido), mas raramente é encontrada. Granulomas pequenos e mal formados que não estão centrados nos ductos biliares também podem ser vistos nos tratos portais ou nos lóbulos.
O PBC inicial é caracterizado por linfócitos e alguns plasmócitos e eosinófilos infiltrando-se nas tríades portais, muitas vezes danificando as pequenas vias biliares (Figura 1). A inflamação se espalhará além da tríade portal e pode causar hepatite de interface ou pequenas quantidades de inflamação lobular isolada. Os ductos biliares nativos eventualmente sucumbem ao insulto inflamatório e desaparecem de modo que se desenvolve ductopenia.
Os hepatócitos na borda do trato portal podem tentar compensar passando por transformação mesenquimal em células epiteliais do ducto biliar e formar pseudodutos ou proliferação ductular biliar. Esses dutos recém-formados e pouco funcionais atraem neutrófilos. A colestase prolongada de dutos danificados ou ausentes pode resultar em degeneração emplumada ou alterações na colestase. Com o tempo, os depósitos de fibrose nos tratos portais e se espalham por meio de um padrão de ponte entre os tratos portais. Essas faixas fibróticas eventualmente distorcem a arquitetura do fígado em nódulos de formato irregular descritos como parecidos com peças de um quebra-cabeça. Quando a excreção biliar está gravemente prejudicada, pode haver hialina de Mallory, gotículas de bile ou depósitos de cobre que se acumulam no fígado .
Quais testes são úteis se o diagnóstico ainda estiver em dúvida?
Testes de suporte, mas não de diagnóstico, incluem IgM quantitativo, colesterol e ANA. Testes para ajudar a excluir outras doenças no diferencial o diagnóstico inclui MRCP / ERCP (colangiopancreatografia por ressonância magnética / colangiopancreatografia retrógrada endocscópica), ANCA (anticorpo citoplasmático antineutrófilo) e ACE (enzima conversora de angiotensina).
Consulte a Tabela II, Tabela III e Tabela IV para laboratório, achados radiográficos e histológicos, respectivamente, em PBC.
| Característica bioquímica | Esperado | Consistente | Inconsistente |
| Bili | Normal ou elevado | ||
| ALP | Elevado | ||
| GGT | Elevado | ||
| LDH | Normal | ||
| AST | Normal | elevada | > 400 |
| ALT | Normal | elevado | > 400 |
| AMA | Positivo | negativo | |
| ANA | Positivo ou negativo | ||
| IgM | Elevado | normal | |
| IgG | Elevada | normal | |
| IgA | Normal | ||
| Chol | Elevado | normal | |
| Trig | Normal | elevada |
| Teste radiográfico | Esperado | Consistente | Inconsistente |
| Sonograma | Normal | Ecotextura anormal, nodular fígado, hipertensão portal, hepatomegalia, cálculos biliares, adenopatia peri-hepática | Dutos biliares dilatados |
| CPRE | Normal | Poda de dutos na cirrose | Dilatação ou estreitamento do ducto biliar |
| MRCP | Normal | Poda de dutos na cirrose | Dilatação ou estenose do ducto biliar |
| Característica histológica | Esperada | Consistente | Inconsistente |
| Dano do ducto biliar | Inflamação linfocítica ou granulomatosa dos dutos | Nenhuma evidência de dano ao ducto biliar pode ser encontrado na fase inicial da doença. | Inflamação neutrofílica dos dutos biliares |
| Granulomas | Pequeno, portal | Pequeno, lobular | Grande, granulomas lobulares bem formados ou granulomas caseosos |
| Proliferação dos ductos biliares | Típico de doença em estágio intermediário; neutrófilos podem estar presentes. | ||
| Estase de colato | Presente | ||
| Hepatite de interface | Presente: pode ser confundida com AIH | ||
| Linfócitos nos tratos do portal | Achado mais comum | Pode estar ausente na cirrose avançada | |
| Células de plasma em tratos de portal | Espalhadas em áreas de portal | Folhas densas de células de plasma | |
| Inflamação lobular | Leve, irregular | ||
| Hialina de Mallory | Presente na colestase avançada | Esteatohepatite | |
| Acumulação de cobre | Presente na colestase avançada |
Que outras doenças, condições ou complicações devo procurar em pacientes com colangite biliar primária?
Principais fatores de risco para pacientes com ª colangite biliar primária
A causa da PBC ainda é desconhecida. No entanto, o fator de risco mais forte para PBC é genético. A PBC parece ser uma doença multigênica e não segue os princípios da genética Mendeliana, mas ocorre agrupamento familiar. O risco de PBC em um parente de primeiro grau é de aproximadamente 4%. A taxa de concordância entre gêmeos monozigóticos é de 63%, que é uma das mais altas relatadas para qualquer doença autoimune. Freqüentemente, há uma história pessoal ou familiar de outras doenças autoimunes, como doenças da tireoide, artrite reumatóide, lúpus ou síndrome de Sjogren.
Dois grandes estudos epidemiológicos dos Estados Unidos e da Europa buscaram fatores de risco potenciais para PBC e encontraram probabilidades ligeiramente aumentadas (< 2 vezes) com exposição anterior a vários toxinas como fumaça de cigarro, esmalte de unha e tintura de cabelo. No entanto, esses riscos aumentaram bastante pequenos e fatores de confusão não puderam ser excluídos no desenho do estudo retrospectivo.
Doenças que podem ocorrer com colangite biliar primária
PBC é muito comumente associada a outras doenças autoimunes, conforme listadas na Tabela V.
| Doença | Prevalência |
| Anemias autoimunes | 1-2% |
| Doença de sepultura | 3-6% |
| Cálculos biliares | 30-50% |
| Hipotireoidismo | 11-32% |
| Líquen plano | 0,5-6% |
| Esclerodermia limitada (CREST) | 3-17% |
| Psoríase | 1-13% |
| Acidose tubular renal | 20-33% |
| Artrite reumatóide | 3-26% |
| Artropatia serogenativa | 4-38% |
| Síndrome de Sicca | 30-60% |
| Colite ulcerativa | 0,5-1% |
| Infecções do trato urinário | 11-35% |
Como a doença síncrona da tireoide está comumente presente, a alteração excessiva ou abrupta da fadiga deve levar à investigação da tireoide teste de função.
Complicações comumente encontradas de colangite biliar primária
As complicações de PBC podem ser causadas por colestase de longo prazo ou pelo desenvolvimento de hipertensão portal. A colestase em longo prazo resulta em má distribuição de ácido biliar para o intestino e subsequente má absorção das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K. A vitamina A costuma ser a primeira vitamina a se tornar deficiente, seguida pela D, e a triagem anual é recomendada. A colestase prolongada também resulta na ativação dos osteoclastos e na modulação da atividade dos osteoblastos, resultando em osteoporose precoce. Recomenda-se a triagem periódica por exame de densidade óssea
As complicações da hipertensão portal encontradas não são exclusivas do PBC, mas estão presentes em todas as outras formas de cirrose: varizes, ascite e encefalopatia. Seu manejo é semelhante ao da hipertensão portal em outras doenças hepáticas crônicas.
Uma ressalva é que alguns pacientes com PBC desenvolverão hiperplasia nodular regenerativa ou inflamação granulomatosa grave dos tratos portais, o que raramente pode levar ao desenvolvimento de varizes antes do início da cirrose. O risco de carcinoma hepatobiliar é aumentado naqueles que evoluem para cirrose. (Consulte a Tabela VI.)
Deficiência de vitaminas A, D, E, K
Osteoporose
Varizes
Ascite
Encefalopatia hepática
Carcinoma hepatocelular
Colangiocarcinoma
Qual é a terapia certa para o paciente com colangite biliar primária?
Quais opções de tratamento são eficazes?
Ácido ursodeoxicólico (UDCA), em doses de 13 a 15 mg / kg por dia, é considerado o padrão de tratamento para PBC.Os dados agregados sugerem que prolonga a sobrevivência sem transplante e retarda o desenvolvimento de complicações da hipertensão portal, embora não cure a doença. É bem tolerado em todas as fases da doença, embora o grau de benefício na doença avançada seja menos certo.
Uma lista de todas as opções, estilo de vida, médico, endoscópico, cirúrgico e outras estimativas de eficácia
Várias outras terapias foram tentadas, mas consideradas ineficazes em estudos controlados, incluindo corticosteroides, azatioprina , colchicina, metotrexato, ciclosporina e penicilamina. Não há função para o tratamento endoscópico ou biliar porque a doença se concentra nos pequenos dutos intra-hepáticos.
Qual é a terapia inicial mais eficaz?
Todos os pacientes sem cirrose descompensada devem ser iniciados em UDCA em uma dose diária de 13 a 15 mg / kg, que é a única terapia aprovada pela FDA para PBC.
Ácido obeticólico, um derivado de um ácido biliar humano primário que é um potente agonista do farnesóide Receptor X, atualmente está sendo estudado para o tratamento de PBC. A pesquisa disponível mostra que parece ser eficaz na redução dos níveis de fosfatase alcalina e aminotransferase e é uma terapia alternativa promissora atualmente em testes de pesquisa clínica.
Lista de opções terapêuticas iniciais usuais, incluindo orientações para uso, juntamente com as esperadas resultado da terapia.
Qual terapia é melhor se a terapia inicial falhar, incluindo definições de falha?
Normalmente, o tratamento com UDCA resultará em melhora na bioquímica hepática, embora cerca de 20% de os pacientes não respondem ao UDCA. Uma resposta adequada ao UDCA é definida como uma melhora no ALP para menos de aproximadamente 1,67 vezes o limite superior do normal. A melhora ocorre de forma constante durante os primeiros 3 a 6 meses. A normalização de ALP em resposta a UDCA está associada a um excelente prognóstico.
Uma lista de um subconjunto de terapias de segunda linha, incluindo diretrizes para escolher e usar essas terapias de resgate.
Para pacientes que respondem inadequadamente ou não respondem ao tratamento com UDCA, não há outros tratamentos médicos aprovados pela FDA, embora vários estejam atualmente sob investigação. Doses mais altas de UDCA não se mostraram úteis, e doses muito altas de UDCA podem resultar na conversão do excesso de UDCA pelas bactérias intestinais em ácido litocólico, que é mais tóxico para o fígado.
Pacientes com PBC A síndrome de sobreposição de IAH pode exigir a adição de imunossupressão (azatioprina com ou sem corticosteroides). O transplante de fígado é uma terapia de resgate altamente eficaz para PBC progressivo em pacientes que têm escores MELD de pelo menos 15. A sobrevivência pós-transplante é excelente (90%, 5 anos). O PBC recorre no fígado enxertado a uma taxa de 20% a 40%, mas a progressão da doença é tão lenta que não afeta sensivelmente a sobrevida ou a qualidade de vida do paciente.
Ver Tabela VII.
| Sintoma | Terapia de 1ª linha | Terapia de 2ª linha |
| Prurido | Resinas de ligação de ácidos biliares | Sertralina, rifampicina, naltrexona ,, |
| Fadiga | Descansar, fazer exercícios | Modafenil |
| Deficiência de vitaminas | Substituição oral de vitaminas | Substituição parenteral de vitaminas |
| Varizes (sem sangramento) | beta bloqueador não seletivo | Ligadura endoscópica |
| Ascite | Espironolactona +/- diurético de alça | DICAS ou paracentese em série |
| Osteoporose | Cálcio + bifosfonato, cessação do tabagismo, exercícios | Modulador seletivo do receptor de estrogênio oral |
| Raynaud’s | Bloqueador do canal de cálcio | Trinitrato de gliceril tópico, inibidores da fosfodiesterase 5 |
Listagem deles, incluindo quaisquer diretrizes para monitorar efeitos colaterais.
N / A
Como devo monitorar o paciente com colangite biliar primária?
Osteoporose e deficiências de vitaminas lipossolúveis são frequentemente assintomáticas e, portanto, a triagem anual deve ser realizada com densidade óssea, níveis séricos de vitamina A, D hidroxi, E e tempo de protrombina . Para pacientes que são sabidamente cirróticos, triagem endoscópica semestral para varizes e triagem semestral para carcinoma hepatobiliar com ultrassonografia, alfa fetoproteína e CA 19-9. Se não for conhecido se o paciente é cirrótico ou não, a contagem de plaquetas pode ser usada como um marcador substituto para cirrose e triagem de varizes implementada quando a contagem de plaquetas cai abaixo de 140 a 200 K.
Como deveria Eu monitoro o progresso da doença?
O progresso da PBC é monitorado por exames de sangue em série a cada 3 a 6 meses. A resposta ALP inicial ao UDCA prevê a sobrevivência a longo prazo.A bilirrubina sérica elevada é o marcador de prognóstico mais importante de sobrevida reduzida. Junto com a bilirrubina, a creatinina e o INR devem ser seguidos para rastrear o escore MELD e determinar o momento ideal para o transplante de fígado, se necessário. A relação risco / benefício de repetir biópsias hepáticas seriadas para fins de estadiamento é alta e, portanto, não é recomendada. Os marcadores de fibrose sérica podem servir como um marcador não invasivo substituto, mas não são substancialmente melhores do que a bilirrubina, que é mais barata.
Além do UDCA, os pacientes com PBC devem tomar cálcio suplementar para ajudar a prevenir a osteoporose (1200 mg para mulheres na pós-menopausa e 1000 mg para homens e mulheres na pré-menopausa). Pacientes com PBC podem exigir medicação adicional para controle dos sintomas ou gerenciamento de complicações, conforme indicado na tabela abaixo.
Quais são as evidências?
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