Com base nas novas descobertas, os pesquisadores propõem um modelo mais complexo de como o autismo surge.
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Não existe um gene que, quando sofre mutação, causa o autismo. Mas, na última década, os pesquisadores identificaram centenas de variações de genes que parecem afetar o desenvolvimento do cérebro de maneiras que aumentam o risco de autismo. No entanto, esses cientistas procuraram principalmente variantes no DNA que codificam diretamente os blocos de construção das proteínas. Agora, um novo estudo investigando o chamado DNA não codificador descobriu que alterações nas regiões que regulam a atividade do gene também podem contribuir para o autismo. E, surpreendentemente, essas variações tendem a ser herdadas de pais que não são autistas.
“Este é um artigo muito bom – é um tanto provocativo e nos faz pensar de forma diferente”, diz Lucia Peixoto, uma neurocientista e biólogo computacional da Washington State University em Spokane, que não esteve envolvido na pesquisa. “Acho que é uma grande contribuição para o campo.”
A pesquisa sobre o risco genético de autismo tem se concentrado principalmente em como mutações que surgem espontaneamente no genoma de um indivíduo – em vez de serem herdadas de um dos pais – interrompem as regiões codificadoras de proteínas e levam à doença. Isso porque essas mutações esporádicas têm efeitos relativamente grandes e os estudos mostraram que tais mutações, embora individualmente raras, juntas contribuem para cerca de 25% a 30% dos casos, diz Jonathan Sebat, geneticista da Universidade da Califórnia, San Diego. Mas apenas cerca de 2% do genoma consiste em áreas codificadoras de proteínas. Sebat diz que a grande porção não codificadora de nosso DNA – muitas vezes anteriormente referida como “DNA lixo” – foi até agora ignorada na pesquisa do autismo.
A equipe de Sebat estava especialmente interessada nas partes do DNA não codificador que regulam o gene expressão. Eles observaram sequências do genoma completo de 829 famílias que incluíam indivíduos autistas, seus irmãos não autistas e seus pais. Avaliar a influência das mudanças individuais nas bases do DNA é particularmente difícil em regiões não codificantes, então eles identificaram alterações maiores, chamadas variantes estruturais, nas quais grandes sequências de DNA são invertidas, duplicadas ou excluídas.
Cada indivíduo tem milhares de variantes estruturais em seu genoma, então os pesquisadores reduziram suas análises para examinar apenas um punhado de regiões regulatórias onde a variação genética parecia mais provável de causar interrupção. Eles escolheram essas opções ao encontrar regiões onde a população em geral tem menos variação do que o esperado, sugerindo que a mudança genética s pode ser prejudicial. Isso incluiu locais envolvidos na regulação da atividade gênica durante o desenvolvimento do cérebro e no início da transcrição de genes.
Os cientistas examinaram se as variantes estruturais nessas regiões estavam associadas ao autismo, examinando o padrão de transmissão dos pais para seus autistas e crianças não autistas. Os pesquisadores presumiram que as mães têm maior probabilidade de transmitir variantes genéticas promotoras do autismo. Isso ocorre porque a taxa de autismo nas mulheres é muito menor do que nos homens, e acredita-se que as mulheres podem carregar os mesmos fatores de risco genéticos sem ter nenhum sinal de autismo. Mas quando uma mãe passa esses genes para seus filhos, eles não são protegidos da mesma maneira e, portanto, serão afetados.
A equipe descobriu que as mães transmitiram apenas metade de suas variantes estruturais para seus filhos autistas – uma frequência que seria esperada apenas pelo acaso – sugerindo que as variantes herdadas das mães não estavam associadas ao autismo. Mas, surpreendentemente, os pais transmitiram substancialmente mais de 50% de suas variantes. Isso sugere que crianças autistas podem ter herdado variantes de risco em regiões regulatórias de seus pais, mas não de suas mães, os pesquisadores relatam hoje na Science.
Para verificar se esse resultado se manteve, a equipe de Sebat testou um segundo, amostra maior de 1771 famílias. Mais uma vez, as crianças autistas receberam mais variantes estruturais de seus pais, mas não das mães – embora o tamanho do efeito não fosse tão grande nesta segunda amostra.
“Isso é completamente oposto … o que tínhamos assumido anteriormente “, diz Sebat. Peixoto acha o viés paterno surpreendente também, embora ela já suspeitasse que o componente herdado do autismo seria mais aparente em regiões não codificantes. Comparado com mutações em regiões codificadoras de proteínas, variantes em regiões regulatórias geralmente têm” efeitos menores, mas aditivos. E quando você tem um efeito menor, é muito mais provável que você passe de geração em geração.”
Com base nesses resultados, Sebat propõe um modelo mais complexo de como o autismo surge, no qual as mães transmitem mutações que afetam as regiões codificadoras, que têm grandes efeitos dos quais as mulheres são protegidas, enquanto os pais transmitem as variantes que afetam regiões não codificantes; seus efeitos são muito mais moderados e só podem causar sintomas quando combinados com variantes de risco das mães.
Dalila Pinto, geneticista molecular da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, em Nova York, diz que o estudo fornece “resultados preliminares muito perspicazes.” Ela disse que estará interessada em ver se os resultados são replicados em bancos de dados de genoma ainda maiores – e se variantes adicionais serão identificadas. Peixoto concorda: Embora a pesquisa ainda esteja em um estágio inicial, ela diz, “abre uma porta em um direção diferente. ”