O termo doença de ativação de mastócitos (MCAD) denota uma coleção de distúrbios caracterizados por (1) acúmulo de mastócitos patológicos em potencialmente qualquer ou todos os órgãos e tecidos e / ou (2) liberação aberrante de subconjuntos variáveis de mediadores de mastócitos. Foi proposta uma classificação que diferencia vários tipos e subclasses de MCAD (Tabela 1). A subclasse tradicionalmente reconhecida denominada mastocitose sistêmica (SM) inclui distúrbios caracterizados por certos achados imunohistoquímicos e mutacionais patológicos (os critérios da OMS; Tabela 2;) que são divididos em vários subtipos (Tabela 1). Por outro lado, a síndrome de ativação de mastócitos (MCAS) apresenta um quadro clínico complexo de múltiplos sintomas induzidos por mediadores de mastócitos, falha em atender aos critérios da OMS para o diagnóstico de SM e exclusão de diagnósticos diferenciais relevantes. Os sintomas observados em pacientes com MCAS são pouco, ou nenhum, diferentes daqueles observados em pacientes com SM. Os pacientes apresentam padrões de sintomas variáveis e frequentemente flutuantes (Tabela 3;) que dependem das respostas do tecido aos mediadores de mastócitos liberados tanto espontaneamente quanto em resposta a estímulos desencadeadores.
Uma variante rara de MCAD é a leucemia de mastócitos (MCL; Tabela 1). Essa neoplasia agressiva de mastócitos é definida pelo aumento do número de mastócitos em esfregaços de medula óssea (≥20%) e por mastócitos circulantes (revisado em). Os pacientes geralmente sofrem de organopatia rapidamente progressiva envolvendo o fígado, a medula óssea e outros órgãos. A medula óssea tipicamente mostra uma infiltração difusa e densa com mastócitos. No MCL típico, os mastócitos são responsáveis por mais de 10% dos leucócitos sanguíneos. Em um grupo menor de pacientes, ocorre pancitopenia e os mastócitos são responsáveis por menos de 10% (variante aleuquêmica do MCL). O prognóstico em MCL é ruim. A maioria dos pacientes sobrevive menos de 1 ano e responde mal a drogas citorredutoras ou quimioterapia.
A doença de ativação de mastócitos em geral é considerada rara há muito tempo. No entanto, embora SM e MCL, conforme definidos pelos critérios da OMS, sejam realmente raros, descobertas recentes sugerem que o MCAS é um distúrbio bastante comum. Foram apresentadas evidências de um envolvimento causal de mastócitos patologicamente ativos não apenas na patogênese de SM e MCAS, mas também na etiologia da anafilaxia idiopática, cistite intersticial, alguns subconjuntos de fibromialgia e alguns subconjuntos de síndrome do intestino irritável.
Patogênese
Mutações em quinases (particularmente no kit de tirosina quinase) e em enzimas e receptores (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-quinases, ligase E3 codificada por c-Cbl, receptor de histamina H4) que estão crucialmente envolvidos na regulação da atividade dos mastócitos foram identificados como necessários para estabelecer uma população clonal de mastócitos, mas outras anormalidades ainda a serem determinadas devem ser adicionadas para o desenvolvimento de uma doença clinicamente sintomática (; referências adicionais nele). As observações de que a mesma mutação KIT (por exemplo, D816V) pode estar associada a um bom prognóstico, bem como à progressão para doença avançada e que a mutação D816V também foi detectada em indivíduos saudáveis destacam o papel potencial de outros fatores na determinação da progressão / resultado da doença. Achados recentes sugerem que as alterações imunohistoquímicas e morfológicas que constituem os critérios da OMS para SM (formação de aglomerados de mastócitos; morfologia fusiforme dos mastócitos; expressão de CD25 nos mastócitos; Tabela 2) estão causalmente relacionadas e específicas para a ocorrência de uma mutação no códon 816 do kit tirosina quinase nos mastócitos afetados. Outro aspecto que limita o valor diagnóstico desta mutação é que durante a progressão da SM o Kit mutante D816V pode desaparecer (; própria observação não publicada). Juntos, os achados genéticos recentes sugerem que os subtipos clinicamente diferentes de MCAD (abrangendo SM, MCL e MCAS) devem ser considerados mais precisamente como apresentações variadas de um processo de raiz genérico comum de disfunção de mastócitos do que como doenças distintas.
Diagnóstico clínico
A MCAD é inicialmente suspeitada por motivos clínicos, com base no reconhecimento de sintomas relacionados ao mediador de mastócitos compatíveis e, em alguns, na identificação de lesões cutâneas típicas. A apresentação clínica da MCAD é muito diversa, pois devido à ampla distribuição dos mastócitos e à grande heterogeneidade dos padrões de expressão de mediadores aberrantes, os sintomas podem ocorrer em praticamente todos os órgãos e tecidos (Tabela 3). Além disso, os sintomas costumam ocorrer de forma escalonada temporalmente, aumentando e diminuindo ao longo dos anos ou décadas. Os sintomas geralmente se manifestam inicialmente durante a adolescência ou mesmo a infância ou a primeira infância, mas são reconhecidos apenas em retrospecto como relacionados ao MCAD. As características clínicas e os cursos variam muito e variam de muito indolente com expectativa de vida normal a altamente agressivo com tempos de sobrevivência reduzidos. O exame físico deve incluir a inspeção de uma grande variedade de tipos de lesões cutâneas, teste de dermatograma (sinal de Darier) e palpação de hepatoesplenomegalia e linfadenopatia. Um algoritmo de diagnóstico é mostrado na Figura 1. Reconhecimento de uma síndrome de liberação de mediador de mastócitos, ou seja, um padrão de sintomas causados pelo aumento não regulamentado da liberação de mediadores dos mastócitos pode ser auxiliado pelo uso de uma lista de verificação validada que lista os complexos de queixas a serem considerados. Além da detecção da constelação clínica característica de achados, deve ser investigado se os níveis dos mediadores específicos dos mastócitos triptase, histamina e heparina estão elevados no sangue, se a excreção do metabólito da histamina metilhistamina na urina está aumentada e se eosinofilia, basofilia ou monocitose relacionada à atividade dos mastócitos em o sangue pode ser observado. Outros marcadores úteis bastante específicos para mastócitos incluem cromograni sérico n A (na ausência de insuficiência cardíaca e renal, câncer neuroendócrino e uso de inibidor da bomba de prótons) e leucotrieno urinário e isoformas de prostaglandina (por exemplo, leucotrieno E4, prostaglandina D2 e prostaglandina 9α, 11βPGF2). Juntamente com uma apresentação clínica característica, os marcadores anormais podem ser de relevância diagnóstica, terapêutica e prognóstica. No entanto, permanece incerto se a demonstração de uma elevação dos marcadores de atividade dos mastócitos é absolutamente necessária para o diagnóstico de MCAD porque (1) muitas condições (por exemplo, enzimas degradantes, moléculas complexas, pH do tecido) podem atenuar ou impedir o derramamento de mediadores exocitosados dos tecidos para o sangue, (2) apenas um punhado dos mais de 60 mediadores de mastócitos liberáveis pode ser detectado por técnicas comerciais de rotina e (3) a síndrome de liberação de mediador pode ser devido a uma cascata de amplificação de basófilos, eosinófilos e ativação de leucócitos induzida pela liberação de apenas alguns mediadores de mastócitos que, novamente, podem não ser detectáveis pelas técnicas atuais.
Algoritmo de diagnóstico.
Quando diagnósticos diferenciais relevantes de uma doença de ativação de mastócitos (Tabela 4) que pode apresentar mediador de mastócitos – sintomas induzidos pela ativação de mastócitos normais (por exemplo, alergia) ou como resultado da expressão de mediadores não-mastócitos específicos (por exemplo, câncer neuroendócrino) são excluídos, a causa da síndrome de liberação de mediador de mastócitos deve estar no aumento descontrolado da atividade de mastócitos patologicamente alterados. Pacientes com a maioria dos tipos de MCAD geralmente desfrutam inicialmente de intervalos livres de sintomas intercalados entre períodos sintomáticos. Com o tempo, os intervalos sem sintomas diminuem e, finalmente, os sintomas tornam-se crônicos com intensidade que flutua, mas com uma tendência geral de aumento constante da intensidade. Seguindo os critérios de diagnóstico revisados propostos (Tabela 2;), MCAD é diagnosticado se ambos os critérios principais ou um critério principal e pelo menos um critério secundário forem atendidos. Após o diagnóstico clínico, uma biópsia da medula óssea é geralmente recomendada porque, com base nas informações atuais, não é possível prever se as alterações genéticas que induzem a atividade patológica dos mastócitos nos mastócitos afetados também não induzem distúrbios nas linhagens hematopoiéticas não mastocitárias. Foi demonstrado que SM devido a mutações no códon 816 está associada a neoplasias mieloides (e, menos frequentemente, a neoplasias de células B) com frequência suficiente para justificar biópsia de medula de rotina quando há suspeita de SM (por exemplo, elevação de triptase sérica de acordo com os critérios da OMS, frequente eventos anafilactóides não provocados). A frequência da descoberta de neoplasias hematológicas associadas na biópsia de medula no momento do diagnóstico de MCAS permanece obscura, mas em nossa experiência parece muito baixa. No entanto, um subproduto da biópsia de medula é que a análise imuno-histoquímica da amostra pode permitir a classificação da doença de ativação de mastócitos como SM definida pelos critérios da OMS ou como MCAS (Tabela 2).Neste contexto, deve-se considerar que, devido à distribuição tipicamente irregular da infiltração de mastócitos nos ossos, uma única biópsia de medula falha em encontrar mastocitose sistêmica na medula aproximadamente um sexto das vezes.
Um curso agressivo de MCAD é caracterizado e definido por organopatia causada por infiltração patológica de vários órgãos por mastócitos neoplásicos induzindo um comprometimento da função do órgão. Organopatia devido à infiltração de mastócitos é indicada por achados denominados achados C: (1) citopenia (s) significativa (s); (2) hepatomegalia com comprometimento da função hepática devido à infiltração de mastócitos, frequentemente com ascite; (3) esplenomegalia com hiperesplenismo; (4) má absorção com hipoalbuminemia e perda de peso; (5) comprometimento com risco de vida da função orgânica em outros sistemas orgânicos; (6) osteólise e / ou osteoporose grave com fraturas patológicas. Lesões cutâneas semelhantes à urticária pigmentosa geralmente estão ausentes. Em contraste com o MCL, o esfregaço da medula óssea mostra menos de 20% de mastócitos (revisado em). Infiltração de mastócitos com organomegalia, mas sem disfunção de órgão final (hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, alterações da medula óssea) é um achado B e pode ocorrer em uma subvariante de SM (SM latente) com alta carga de mastócitos.
Tratamento de doenças de ativação de mastócitos
A base da terapia é evitar gatilhos identificáveis para degranulação de mastócitos, como venenos de animais, temperaturas extremas, irritação mecânica, álcool ou medicamentos (por exemplo, aspirina, agentes de radiocontraste , certos agentes anestésicos). Pacientes individuais podem ter padrões de tolerância e listas de evasão variáveis, mas também não é incomum não ter gatilhos identificáveis e confiáveis.
O tratamento medicamentoso de pacientes com MCAD é altamente individualizado. As terapias curativas não estão disponíveis e cada paciente com MCAD deve ser tratado de acordo com seus sintomas e complicações. Independentemente da apresentação clínica específica de MCAD, a terapia baseada em evidências consiste em evitar o gatilho, anti-histamínicos e compostos estabilizadores de membrana de mastócitos (terapia básica, Tabela 5) suplementados conforme necessário por medicamentos que visam sintomas ou complicações induzidos por mediadores de mastócitos individuais ( terapia sintomática, Tabela 5). Os primeiros indícios de sucesso com qualquer terapia são geralmente vistos dentro de 4 semanas, uma vez que a dosagem adequada tenha sido alcançada. Múltiplas mudanças simultâneas no regime de medicação são desencorajadas, pois podem confundir a identificação da terapia específica responsável por uma determinada melhora (ou deterioração). Agentes ineficazes ou prejudiciais devem ser interrompidos imediatamente. Se os sintomas forem resistentes à terapia, como uma próxima etapa terapêutica para reduzir a atividade dos mastócitos e, assim, diminuir a liberação do mediador, pode-se considerar o tratamento com prednisona, ciclosporina (ciclosporina A), metotrexato em dose baixa ou azatioprina. Recentemente, o tratamento anti-IgE com o anticorpo monoclonal murino humanizado omalizumabe aliviou os sintomas de alta intensidade de MCAD. Uma vez que o tratamento com omalizumabe tem um perfil de risco-benefício aceitável, ele deve ser considerado em casos de MCAD resistente à terapia baseada em evidências. Recentemente, a terapia com alvo molecular por inibidores da tirosina quinase, como mesilato de imatinibe, dasatinibe e midostaurina, foi investigada. Como acontece com todos os medicamentos usados na terapia de MCAD, seu sucesso terapêutico parece depender fortemente do paciente individual. Em estudos formais em pacientes com SM, embora os inibidores da quinase tenham reduzido a carga de mastócitos conforme refletido pela normalização histológica na medula óssea e melhores marcadores substitutos laboratoriais, na melhor das hipóteses, apenas uma melhora parcial dos sintomas relacionados ao mediador foi alcançada. No entanto, em alguns relatos de casos, o imatinibe e o dasatinibe foram significativamente eficazes no alívio dos sintomas. Apesar dos potenciais efeitos adversos significativos dessas drogas, um ensaio terapêutico pode ser justificado em casos individuais em um estágio inicial. Dado que PI3K / AKT / mTOR é uma das vias de sinalização a jusante regulada positivamente pelo Kit ativado, em teoria os inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus) podem ter utilidade em MCAD, mas até o momento o único ensaio desta noção (everolimus em SM) não mostrou atividade clínica significativa.
Uma situação difícil é a ocorrência de anafilaxia com risco de vida em pacientes com MCAD. Se a anafilaxia for provocada por um alérgeno conhecido, especialmente o veneno de himenópteros, a imunoterapia deve ser considerada com o reconhecimento dos riscos potenciais.Em caso de episódios repetidos de anafilactoides com risco de vida, a autoadministração de epinefrina sob demanda foi recomendada como uma abordagem apropriada.
Em pacientes com variantes de alto grau de MCAD (presença de achados de C) e um curso clínico progressivo, drogas citorredutoras são recomendadas e são prescritas juntamente com drogas do tipo anti-mediador. As opções terapêuticas potenciais são interferon-α e 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA, cladribina). O interferon-α é frequentemente combinado com prednisona e é comumente usado como terapia citorredutiva de primeira linha para SM agressivo. Ele melhora a organopatia relacionada à SM em uma proporção de casos, mas está associada a efeitos adversos consideráveis (por exemplo, sintomas semelhantes aos da gripe, mielossupressão, depressão, hipotireoidismo), que podem limitar seu uso em MCAD. O interferon-α PEGuilado mostrou ser tão eficaz e menos tóxico do que a forma não PEGuilada em algumas doenças mieloproliferativas crônicas, mas não foi especificamente estudado em MCAD. A 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) é geralmente reservada para o tratamento de última escolha de pacientes com SM agressivo que são refratários ou intolerantes ao interferon-α. As toxicidades potenciais de 2-CdA incluem mielossupressão significativa e potencialmente prolongada e linfopenia com risco aumentado de infecções oportunistas. Os pacientes que falham na terapia com interferon-α e 2-CdA são candidatos a drogas experimentais. No entanto, tais manobras terapêuticas e seus potenciais efeitos benéficos devem ser balanceados contra o risco de longo prazo e os efeitos colaterais graves dessas terapias (geralmente imunossupressores ou / e mutagênicos). A poliquimioterapia, incluindo regimes de indução intensiva do tipo usado no tratamento da leucemia mieloide aguda, bem como terapia de alta dose com resgate de células-tronco, representam abordagens investigacionais restritas a pacientes raros selecionados. Foi relatado que uma variedade de outros agentes têm atividade in vitro contra pelo menos algumas mutações associadas a MCAD e podem ter um papel futuro no tratamento desta doença.
Ainda não existem ferramentas para prever quais o regime terapêutico será ideal para o paciente MCAD individual. No entanto, especialmente na doença não agressiva (compreendendo a grande maioria dos pacientes), a melhora pelo menos parcial é geralmente atingível com um regime ou outro e, portanto, o médico é obrigado a persistir com os ensaios terapêuticos até que nenhuma opção permaneça. Finalmente, embora os ensaios clínicos em MCAD sejam raros, a inscrição em tais deve ser uma prioridade.